Afectiunile
intestinului subtire sunt frecvent acompaniate de alterarea functiilor intestinale, iar clinic, tulburarea acestor functii se exprima printr-un sindrom de malabsorbtie. Pentru a intelege mai bine tulburarile ce apar in multe afectiuni datorate alterarii functiei intestinale, vom recapitula la inceput procesul normal de absorbtie.
Distinctia dintre
digestie si absorbtie este importanta, deoarece pierderea crescuta a principiilor nutritive prin scaun poate reflecta oricare dintre aceste procese. Digestia implica degradarea sau hidroliza principiilor nutritive in molecule mai mici, pregatind astfel substantele ingerate pentru absorbtie, adica transportul prin celula intestinala. Trebuie reamintit faptul ca cea mai mare parte a procesului de digestie este initiat in stomac de catre acidul clorhidric si pepsina si este continuat la nivelul intestinului subtire proximal, in special prin actiunea enzimelor pancreatice precum lipaza, amilaza si tripsina. Ca rezultat al acestor procese de digestie,
glucidele sunt lizate in monozaharide si dizaharide, proteinele in peptide si aminoacizi si grasimile in monogliceride si acizi grasi. Aceasta este forma prin care, la adult, principiile nutritive traverseaza suprafata epiteliala a celulelor intestinale.
FACTORI ANATOMICI SI FIZIOLOGICI Intestinul are o suprafata enorma. Aceasta poate fi atribuita in mare parte lungimii sale, care depaseste 4 m la adulti, ca si pliurilor suprafetei vilozitare. La nivel microscopic, vilozitatile intestinale confera o suprafata aditionala, care este crescuta si mai mult prin prezenta cililor sau microvililor (aproximativ 2xl08pe cm2) de pe suprafata externa, "in perie\", a celulelor epiteliale.
Motilitatea intestinala constituie un proces important care permite principiilor alimentare sa ramana in contact intim cu celulele intestinale si influenteaza miscarea continua a acestora, in si de-a lungul canalelor de absorbtie, cum sunt sele limfatice. in acest proces sunt implicate doua tipuri de motilitate: motilitatea intestinului propriu-zis si motilitatea microvililor individuali. Patrunderea principiilor nutritive in circulatia generala se face prin intermediul capilarelor spre sistemul venos portal sau prin intermediul capilarelor limfatice spre limfaticele intestinale.
TIPURI DE ABSORBTIE ( si modulul 42) Patru mecanisme sunt considerate importante in transportul substantelor prin membrana celulelor intestinale si anume: transportul activ, difuziunea pasi, difuziunea facilitata si endocitoza.
Transportul activ consta in transportul unei substante prin celula impotri unui gradient electric sau chimic; acest proces necesita consum de energie, este mediat de transportori si poate fi tinta unei inhibitii competitive. Difuziunea pasi constituie procesul invers; nu necesita energie, transportul se face in sensul (si nu impotri) gradientului chimic sau electric, procesul nu este mediat de transportori si nu prezinta proprietati de inhibitie competiti. Astfel, transportul activ poate fi privit ca un transport "in susul muntelui\", in timp ce difuziunea pasi este echilenta cu transportul "in josul muntelui\". Difuziunea facilitata este similara difuziunii pasive, cu exceptia faptului ca acest proces este mediat de transportori si raspunde la inhibitia competiti.
Endocitoza este un proces inrudit cu fagocitoza. Prin acest mecanism, principiile nutritive (dizolte sau in particule), inainte de patrunderea in celula, sunt inconjurate de prelungiri ale membranei celulare. In tractul intestinal, endocitoza survine in perioada neonatala si, intr-o maniera limitata, si la adult. Desi este limitata cantitativ, endocitoza pare sa fie responsabila, cel putin in parte, de absorbtia antigenelor.
SEDIILE ABSORBTIEI\' in timp ce multe substante sunt absorbite de-a lungul intregului intestin, anumite principii nutritive tind sa se absoarba mai mult intr-o regiune intestinala decat in alta. Intestinul proximal constituie sediul principal de absorbtie a fierului, calciului, vitaminelor hidrosolubile si a grasimilor (monogliceride si acizi grasi). Glucidele sunt absorbite atat in intestinul proximal, cat si in cel mijlociu, in timp ce aminoacizii sunt absorbiti mai mult la nivelul intestinului subtire mijlociu (in jejun), un oarecare grad de absorbtie are loc si in regiunile proximale si distale. Intestinul subtire distal constituie locul principal de absorbtie a
sarurilor biliare si a vitaminei B12. Cum se subliniaza mai jos, acest fapt dobandeste importanta clinica in cazul indepartarii sau afectarii ileonului.
Colonul este important in absorbtia apei si electrolitilor, proces care se desfasoara predominant in cec. Cu toate ca rectul nu constituie un loc important pentru absorbtia principiilor nutritive ingerate, medicamentele introduse in rect pot fi absorbite la acest nivel. Astfel, medicamentele administrate pe aceasta cale, cum sunt salicilatii sau steroizii, pot avea atat efecte locale, cat si sistemice.
ABSORBTIA PRINCIPIILOR ALIMENTARE Absorbtia glucidelor Multe dintre glucidele ingerate sunt sub forma de amidon, un complex polizaharidic constand din multe unitati de hexoza. Prin actiunea amilazei salire si a celei pancreatice, amidonul este hidrolizat in oligozaharide si apoi in dizaharide (in principal maltoza). In timp ce monoza-haridele precum glucoza sunt absorbite rapid, dizaharidele nu sunt absorbite. Dizaharidele sunt descompuse enzimatic in monozaharidele constituente de catre dizaharidazele (sau oligozaharidazele) localizate la nivelul microvililor celulelor epiteliale intestinale. Cele doua tipuri de dizaharidaze sunt P-galactozidazele (lactaza) si a-glucozidazele (zaharaza, maltaza). Prin actiunea acestor enzime, lactoza este descompusa in glucoza si galactoza, zaharoza in glucoza si fructoza si maltozain doua molecule de glucoza. Monozaharidele rezultate sunt apoi transportate prin celula intestinala in circulatia portala. Majoritatea dizaharidelor sunt hidrolizate cu o asemenea viteza de catre enzimele "marginii in perie\" a suprafetei intestinale, incat mecanismul de transport este depasit, iar o parte vor difuza inapoi in lumenul intestinal. Lactoza este, totusi, hidrolizata mai lent, hidroliza lactozei constituind astfel etapa limitanta de viteza a absorbtiei lactozei.
Zaharurile de tipul glucozei si galactozei sunt absorbite printr-un mecanism de transport activ. Glucoza (si galactoza) intra in celula prin intermediul transportorului Na+ dependent. Pentru patrunderea glucozei in celula este necesara energie, care pare sa provina in mare parte de la nivelul pompei de sodiu si de la nivelul ATP-azei de Na+, K+ apartinand membranei laterobazale ( mai jos).
Absorbtia proteinelor si a aminoacizilor Proteinele sunt degradate initial in stomac de catre pepsina. Totusi, hidroliza completa este realizata in mare parte prin actiunea tripsinei si chimotripsinei pancreatice, ca si de alte endopeptidaze sau exopeptidaze cum sunt carboxipeptidazele. Prin aceste procese enzimatice se formeaza oligopeptide, dipeptide si aminoacizi. La fel cum in mucoasa intestinala exista dizaharidaze pentru
digestia dizaharidelor, la fel exista si oligopeptidaze care Uzeaza peptidele mici. Dipeptidazele sunt localizate atat in citoplasma, cat si la nivelul microvililor. Dipeptidele sunt absorbite mai rapid decat aminoacizii si probabil ca absorbtia lor implica un mecanism separat. Astfel, digestia proteinelor
sub forma de aminoacizi se face la trei niveluri: lumenul intestinal, marginea in perie si citoplasma celulelor mucoasei. Cum s-a indicat mai sus, proteinele pot fi absorbite si de intestinul adult. Cu toate ca este limitata cantitativ, absorbtia proteinelor poate fi importanta din punct de vedere imunologic.
Majoritatea aminoacizilor intalniti in natura sunt L-aminoacizi si sunt subiectul unor procese diferite de transport. Aminoacizii neutrii au un mecanism de transport comun; astfel, aminoacizi cum sunt triptofanul si alanina prezinta inhibitie competiti. Printre aminoacizii dibazici, care au un mecanism de transport distinct, se numara arginina, ornitina si lizina. Cistina, aminoacid neutru, utilizeaza acelasi mecanism. Exista sisteme de transport separate pentru glicina si iminoacizii prolina si hidroxiprolina. De asemenea, exista un sistem de transport pentru acizii dicarboxilici ca acidul glutamic si acidul aspartic. De aceea in boli genetice, ca de exemplu cistinuria, se evidentia o absorbtie deficitara nu numai a cistinei, ci si a argininei, lizinei si ornitinei. Similar, in boala Hartnup, se obser un defect de transport al aminoacizilor neutri (in special pentru triptofan, fenilalanina, histidina). in aceste boli genetice, aportul si absorbtia dipeptidelor sunt normale ( modulul 350).
Absorbtia aminoacizilor se realizeaza rapid in
duoden si jejun si mai lent in ileon. Ionii de sodiu sunt necesari pentru patrunderea acestor aminoacizi in celule, iar pentru concentrarea intracelulara a acestora este necesara energie. Unii dintre aminoacizi prezinta afinitate pentru mai mult de un singur mecanism. De exemplu, glicina poate utiliza atat sistemul de transport pentru aminoacizii neutri, cat si cel pentru imi-noacizi.
Absorbtia lipidelor (ura 285-l) Majoritatea grasimilor ingerate sunt trigliceride cu lant lung. Aceste trigliceride contin atat acizi grasi saturati (cum sunt acidul palmitic si stearic), cat si acizi grasi nesaturati (cum sunt acidul oleic si linoleic). Marimea particulei lipidice scade considerabil prin actiunea de framantare a stomacului. Patrunderea lipidelor in duoden, alaturi de prezenta acidului, determina eliberarea de secretina si colecistokinina, care la randul lor determina stimularea ecuarii secretiilor biliare si pancreatice.
Rolul lipazei pancreatice Hidroliza trigliceridelor de catre lipaza pancreatica constituie un proces complex care implica lipaza, colipaza si sarurile biliare. Lipaza pancreatica se leaga de interfata ulei-apa a unui substrat trigliceridic emulsionat. Proprietatile tensioactive ale sarurilor biliare permit accesul lipazei pancreatice la
lipidele insolubile in apa. Una dintre functiile importante ale sarurilor biliare este cea de a curata interfata ulei-apa a grasimilor alimentare de proteinele de origine endogena sau exogena, facandu-le astfel disponibile pentru lipoliza pancreatica. Colipaza, o proteina prezenta in sucul pancreatic, este, de asemenea, esentiala pentru actiunea lipazei; functia sa consta in "ancorarea\" lipazei la suprafata picaturii de trigliceride. Toate cele trei componente, lipaza pancreatica, colipaza si sarurile biliare, formeaza un complex ternar care genereaza produsi de lipoliza ce difuzeaza departe de acest complex si sunt absorbiti. Prin prezenta colipazei, lipaza ramane la nivelul interfetei amintite si formeaza 2-mono-gliceride si acizi grasi, care reprezinta produsii terminali principali ai hidrolizei trigliceridelor. Mai putin de 5% din grasimile ingerate raman sub forma de digliceride si trigliceride. in absenta colipazei, acizii biliari vor "spala\" lipaza pancreatica de la interfata, iar rata de hidroliza a trigliceridelor fi incetinita.
Rolul sarurilor biliare (ura 285-2) Sarurile biliare joaca un rol important in digestia si absorbtia grasimilor. Sunt sintetizate la nivelul ficatului (aproximativ 200-600 mg pe zi) din colesterol si sunt excretate prin bila sub forma conjugata cu glicina sau taurina. La oameni, principalii acizi biliari secretati sunt formele conjugate ale acizilor colic si chenodeo-xicolic. Sarurile biliare sunt buni detergenti, deoarece au atat grupari polare (hidrofile) cat si grupari nepolare (hidrofobe). Pe parcursul digestiei, concentratia sarurilor biliare in lumenul intestinal este cuprinsa intre 5 si 15 (imoli/ml, iar aceste concentratii de saruri biliare, prin agregare, formeaza micelii. Acizii grasi si monogliceridele patrund in aceste micelii, formand micelii mixte. O emulsie de trigliceride are un aspect tulbure; miceliile mixte ce contin saruri biliare, acizi grasi si monogli-ceride sunt solutii clare. Formarea miceliilor mixte si implicit solubilizarea acizilor grasi si a monogliceridelor se realizeaza mult mai bine cu saruri biliare conjugate la pH-ul care exista in mod normal in lumenul intestinal ( ura 285-2).
Majoritatea sarurilor biliare conjugate sunt absorbite la nivel ileal si, dupa ce intra in circulatia portala, sunt supuse unui circuit enterohepatic. Prin acest proces, aproximativ 90% din sarurile biliare conjugate care ajung la nivelul ileonului sunt reabsorbite. in consecinta, doar 200-600 mg de saruri biliare sunt excretate prin fecale in fiecare zi si, ca parte a circuitului enterohepatic, 3-4 g de saruri biliare sufera acest circuit de mai multe ori in aceeasi zi, astfel incat in fiecare zi este secretata o cantitate de 20-30 g de saruri biliare in duoden. Atunci cand circuitul enterohepatic este intact, cantitatea de saruri biliare este determinata in mare parte de frecventa circuitului enterohepatic, adica de numarul de cicluri pe zi ( si modulul 302). Daca ileonul este afectat patologic sau este rezecat, absorbtia sarurilor biliare este afectata si se produce o pierdere importanta de saruri biliare prin scaun. Ca o consecinta a acestei depletii de saruri biliare, concentratia sarurilor biliare din lumenul intestinal scadea implicit, determinand, la randul ei, malabsorbtia grasimilor. Acelasi lucru se intampla si in cazul in care reabsorbtia sarurilor biliare este impiedicata de agenti chelatori, cum este colestiramina ( "Enterita regionala\", mai jos). Diareea produce, la randul ei, o pierdere substantiala de saruri biliare prin fecale. Acest lucru a fost demonstrat atat la pacientii normali la care s-a indus diaree, cat si la pacientii cu
diaree idiopatica cronica. Absorbtia lipidelor la nivelul mucoasei (ura 285-l) Dupa hidroliza trigliceridelor in monogliceride si acizi grasi si interactiunea acestora cu sarurile biliare pentru formarea miceliilor mixte, lipidele trec printr-un invelis "impermeabil pentru apa\" care acopera suprafata celulara. Miceliile mixte nu patrund in celule, insa monogliceridele si acizii grasi sunt eliberati din faza de micelii si patrund ulterior, prin difuziune, in celule. in continutul duodenal apos, micelii mari de saruri biliare saturate cu produse ale lipolizei coexista cu lipozomi cristalini lichizi mai mari, ai acelorasi lipide, saturati cu acizi grasi liberi si saruri biliare mixte. Aceste faze sunt intercon-vertibile, ambele fiind importante pentru digestia si absorbtia grasimilor. inainte de patrunderea in celulele mucoasei, acizii grasi interactioneaza cu proteine-ligand specifice. Absorbtia ulterioara a lipidelor intracelulare este influentata semnificativ de lungimea lantului de atomi de carbon al acidului gras. Monogliceridele si acizii grasi deriti din trigliceride cu lant lung (adica cele care contin acizi grasi cu C-l6 pana la C-l8) sunt reesterificati prompt in trigliceride de catre enzimele reticulului endoplasmic. Apoi, aceste trigliceride interactioneaza cu apolipoproteine specifice, plus colesterol si fosfolipide, pentru a forma chilomicroni si lipoproteine cu densitate foarte mica. Acestea se acumuleaza la nivelul regiunii Golgi a celulei, fiind secretate ulterior in sele limfatice intestinale. Exista astfel patru etape principale ale absorbtiei acizilor grasi si monogliceridelor cu lant lung de atomi de carbon: (1) patrunderea in celulele mucoasei si interactiunea cu proteinele-ligand, (2) reesterificarea in trigliceride, (3) formarea lipoproteinelor si (4) secretia in limfa.
Dimpotri acizii grasi deriti din trigliceride cu lant mediu de atomi de carbon (adica cele care contin acizi grasi intre C-8 si C-l2) nu sunt reesterificati intr-o proportie semnificati in celule si nu sunt incorporati in lipoproteine. in loc de aceasta, ei patrund rapid in sistemul venos portal, unde sunt transportati ca acizi grasi, legati de albumina. Aspectele principale ale absorbtiei grasimilor sunt prezentate in ura 285-l.
Absorbtia colesterolului si a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) Pe langa contributia semnificati in sinteza totala de colesterol a organismului, intestinul detine, de asemenea, un rol activ in absorbtia colesterolului si a esterilor sai. in lumenul intestinal, colesterolul esterificat din bila si din
dieta este hidrolizat de esteraza pancreatica. Exista, de asemenea, o esteraza colesterolica distincta, la nivelul micro vililor intestinali, completand aceasta hidroliza. Astfel, numai colesterolul liber patrunde in celule. Totusi, ca si in cazul acizilor grasi cu lant lung de atomi de carbon, o mare parte din colesterol este reesterificat si secretat apoi in sele limfatice.
Mecanismul de absorbtie a vitaminelor liposolubile A, D, E si K nu este inca elucidat. Intestinul este capabil sa transforme P-carotenul in vitamina A. Vitamina A astfel formata este absorbita din lumen si esterificata in mucoasa initial cu acidul palmitic transportat in chilomicronii limfatici si depozitata sub forma de palmitat de retinol la nivelul ficatului. Celelalte
vitamine liposolubile apar, de asemenea, in chilomicroni, dar esterificarea cu acizi grasi nu este importanta pentru transportul acestora.
Absorbtia apei si a sediului ( si modulul 42) Mecanismul responsabil pentru absorbtia lichidelor este diferit in jejun, ii eon si colon. Exista doua cai prin care apa si electrolitii patrund in mucoasa intestinala: calea paracelulara si calea transcelulara. Celulele mucoasei intestinale sunt legate intre ele in apropierea regiunii apicale prin "jonctiuni stranse\", iar ionii si apa traverseaza aceasta cale paracelulara pe parcursul absorbtiei si secretiei. Jonctiunile intercelulare contin canale cu continut apos sau pori. Aceste spatii intercelulare sunt deschise in timpul absorbtiei si inchise in rest. S-au acumulat do considerabile care indica faptul ca in absorbtia intestinala a apei si a electrolitilor sunt implicate pompe si transportori. De exemplu, la nivel ileal, Na+ intra la schimb cu H+, iar clorul intra la schimb cu HCO3~. Intrarea sodiului in celule se produce si cuplat cu transportorul pentru glucoza, de la nivelul membranei microvilozitare. inauntrul celulei, pompa de Na+, localizata la nivelul membranei laterobazale, transporta activ Na+ in afara spatiului intracelular, in spatiul intercelular. Transportul transcelular necesita trecerea ionilor prin doua bariere membranare, adica prin membrana apicala in perie si prin membrana laterobazala. Dupa ce Na+ si CI\" sunt transportati prin membrana apicala in perie in celule, Na+ este pompat prin membrana laterobazala, iar CI fie il urmeaza pasiv, fie este pompat, de asemenea, in spatiul intercelular. ATP-aza Na+, K+ este prezenta la nivelul membranei laterobazale, nu insa si la nivelul membranei apicale cu margine in perie si constituie mediatorul biochimic al acestei pompe. Miscarile semnificative ale apei influenteaza in mod evident miscarile Na+, CI\" si K+. Acest efect de "suctiune prin solubilizare\" se explica prin doua mecanisme: (1) compusii solubilizati pot
fi prinsi intr-un curent de apa si transportati astfel prin membrana si (2) miscarea apei are drept consecinta o crestere a concentratiei compusilor solubilizati de partea membranei din care se produce transportul apei, ceea ce determina compusii solubilizati sa difuzeze in directia curentului. Diareea poate fi definita simplu ca o absorbtie net insuficienta a apei si electrolitilor in intestinul subtire sau colon. Unele din mecanismele care produc
diareea sunt enumerate in elul 285-l. Raspunsul la postul alimentar este o practica curenta utila pentru a diferentia diareea secretorie de cea osmotica; volumul scaunelor nu diminua in timpul postului in diareea secretorie, in timp ce o reducere de pana la 300 g/zi este caracteristica diareei osmotice. Scaunele steatoreice masoara mai putin de 700 g/zi.
Absorbtia calciului
Calciul este transportat activ la nivelul intestinului subtire, acest proces fiind in stransa legatura cu activitatea formei active a vitaminei D3 - 1,25-dihidroxicole-calciferolul. Ramane inca neclar rolul altor doua proteine celulare intestinale in absorbtia calciului: proteina de legare a calciului si calmodulina. Studii recente au indicat faptul ca absorbtia calciului la persoanele sanatoase se realizeaza in aceeasi proportie din diferite saruri de calciu (carbonat, citrat, gluconat, lactat si acetat) si din lapte; in medie, 32% din cantitatea de calciu ingerat a fost absorbita din surse riate.
Absorbtia fierului Formarea complexelor solubile de fier este importanta pentru mentinerea fierului intraluminal intr-o forma absorbabila. Acidul gastric faciliteaza chelarea ionilor de fier anorganic cu substante de tipul acidului ascorbic, zaharurilor, aminoacizilor si bilei; aceste macromolecule raman ulterior solubile la pH-ul mai alcalin de la nivelul duodenului si jejunului. in cadrul regimului alimentar de tip occidental, aportul de fier este de aproximativ 15-25 mg/zi; absorbtia de fier este in medie de 0,5-l,0 mg/zi la barbati si de 1,0-2,0 mg/zi la femeile in perioada de fertilitate. Fierul este transportat activ la nivelul intestinului subtire, duodenul reprezentand zona principala a absorbtiei sale. Receptorul pentru transferina si feritina duodenala din celulele mucoasei intestinului subtire detin, de asemenea, un rol reglator/inhibitor in absorbtia fierului. Absorbtia fierului elemental implica cel putin doua etape, atat la oameni, cat si la animale: (1) preluarea fierului din lumen de catre mucoasa si (2) transferul fierului din mucoasa in plasma. O mare cantitate din fierul patruns in mucoasa nu este transferat in plasma, ci ramane cantonat in celula, de unde este eliberat in lumen atunci cand are loc descuamarea celulei. Cantitatea de fier pierduta prin acest mecanism pare sa rieze invers proportional cu depozitul de fier al organismului. Totusi, acest mecanism de reglare la nivel de mucoasa poate fi depasit prin ingestia unor doze farmacologice de fier. Fierul hemoglobinic este, de asemenea, absorbit de intestinul uman in functie de necesitatile de fier ale organismului; hemul este scindat de globina la nivelul lumenului si se absoarbe ca metaloporfirina intacta. Fierul organic din hemoglobina se absoarbe mult mai eficient decat cel din cereale si vegetale. Absorbtia fierului anorganic este crescuta de acidul ascorbic. Similar, in prezenta anemiei, afectarii hepatice, sarcinii, hemocromatozei idiopatice sau a unui sunt portocav, poate aparea o absorbtie crescuta a fierului. Invers, ingestia anterioara a unor cantitati mari de fier si prezenta fosfatilor, carbonatilor si fitatilor in lumen poate conduce la o absorbtie diminuata a fierului anorganic. Absorbtia inadecta a fierului este frecvent intalnita in afectiunile mucoasei duodenale (de exemplu in sprue celiac).
Vitaminele hidrosolubile Absorbtia vitaminei BI2 este discutata in modulul 108. in cazul absorbtiei acidului folie, trebuie subliniat faptul ca folatii sunt prezenti in alimente sub forma conjugata cu glutamil-peptide. Acestipoliglutamati trebuie deconjugati (de catre deconjugaza folica) in monoglu-tamati, pentru a putea fi absorbiti. Anumite medicamente (de ex. contraceptivele orale, sulfasalazina, difenilhidantoina, trimetoprimul si pirimetamina) inhiba absorbtia folatilor alimentari, putand determina astfel un deficit de folati. Sulfasalazina, de exemplu, inhiba competitiv trei enzime importante pentru absorbtia intestinala a folatului - dihidro-folat-reductaza, metilen-tetrahidrofolat-reductaza si serin-transhidroximetilaza. Tiamina si riboflavina par a fi absorbite prin difuziune pasi.
