Sprue celiac Sprue celiac este o afectiune caracterizata prin malabsorbtie, anomalii de structura a
intestinului subtire si intoleranta la gluten, o proteina prezenta in grau si in produsele de grau. A fost denumita in mod sugestiv enteropatia indusa de gluten. Maladia celiaca la copii si sprue celiac la adulti constituie, probabil, una si aceasi afectiune, cu aceeasi patogenie.
Nu exista date suficiente care sa permita o estimare de acuratete a incidentei acestei afectiuni in nici o populatie. Acest lucru se datoreaza in mare parte faptului ca seritatea acestei boli prezinta variatii mari, iar subiectii pot prezenta modificari caracteristice ale mucoasei fara sa dezvolte simptome evidente. in cele mai multe rapoarte, 70% din pacientii raportati erau de sex feminin. Incidenta la frati este mult mai mare decat cea in populatia generala, sugerand transmiterea maladiei celiace prin intermediul unei gene dominante cu penetranta incompleta. Pacientii cu sprue celiac prezinta o incidenta crescuta a antigenelor serice de histocompatibilitate de tipul HLA DR3 si HLA DQw2, in special. Fenotipul HLA DR3 a fost evidentiat in 70-90% din cazurile de pacienti cu sprue celiac, spre deosebire de 20-25% din cazurile de subiecti normali. Antigenele sistemului HLA pot fi legate la gene de raspuns imun care pot determina recunoasterea imunologica a anumitor substante ( modulul 306). A fost sugerat faptul ca astfel de factori genetici ar putea predispune la toleranta imunologica a unor proteine alimentare cum sunt peptidele din gluten sau o productie patologica de
anticorpi antiglutenici, care pot determina legarea glutenului la celulele epiteliale, cu leziuni tisulare consecuti. Neconcordanta privind dezvoltarea maladiei la fratii cu acelasi HLA si la unii gemeni monozigoti a ridicat intrebarea daca nu exista o gena (sau mai multe) neidentificata(e) inca necesara(e) pentru dezvoltarea bolii.
Fiziopatologie Glutenul, ca si gliadina inrudita, sunt proteine cu masa moleculara mare, prezente in special in grau. Fractiunea glutenica solubila in alcool este alcatuita din polipeptide gliadinice bogate in gliadina, care pot fi fractionate in subgrupurile y, P, 5 si a; peptidele tuturor celor 4 clase de gliadina sunt toxice si induc leziuni intestinale atunci cand sunt administrate pacientilor cu sprue non-tropical in remisiune. Mecanismul exact pentru acest proces nu este clar, insa au fost propuse doua teorii si anume o teorie "toxica\" si una imunologica. Unul dintre mecanismele posibile la acesti pacienti presupune absenta unei anumite peptidaze, astfel incat glutenul sau peptidele sale mari cu continut de glutamina nu pot fi hidrolizate eficient in peptide mici (dipeptide sau aminoacizi). in consecinta, in mucoasa se pot acumula peptide "toxice\". S-a demonstrat ca pacientii cu sprue celiac in remisiune vor dezvolta steatoree si modificari caracteristice ale mucoasei atunci cand li se administreaza gluten. Rezultate similare sunt obtinute prin administrarea de hidrolizate peptidice care contin cel putin opt aminoacizi, cu un reziduu terminal de glutamina. S-a demonstrat ca, atunci cand se instileaza gluten in ileonul pacientilor cu sprue celiac, modificarile histologice incep sa apara in decurs de cateva ore. Acest lucru nu se intampla injejunul superior, sugerand un efect mai mult local decat sistemic. Dupa ce fractiile de gluten nociv lezeaza celulele suprafatei de absorbtie, celulele lezate sunt descuamate rapid de pe suprafata mucoasei in lumenul intestinal. Spre a compensa acest lucru, proliferarea celulara se accentueaza, criptele se hipertrofiaza, accentuandu-se totodata si migrarea celulara, care tinde sa inlocuiasca celulele lezate si descuamate. Aceasta reinnoire accelerata a celulelor poate fi stopata printr-o
dieta fara gluten.
Mucoasa intestinala a pacientilor cu sprue celiac prezinta numeroase alterari enzimatice, dintre care niluri serice scazute de dizaharidaze, fosfataza alcalina si hidrolaze peptidice, ca si o incapacitate de
digestie a peptidelor glutenice. Totusi, aceste anomalii revin la normal dupa un tratament eficient cu o dieta fara gluten. Exista do suplimentare privind principiul toxicitatii glutenului si a produsilor de degradare ai glutenului in sprue celiac. in primul rand, gliadina, in special fractiunea de A-gliadina, este toxica pentru mucoasa din sprue in cultura de organ, determinand modificari ultrastructurale si reducerea activitatii dizaharidazice. in al doilea rand, mucoasa pacientului cu sprue hidrolizeaza un anumit produs de digestie a gliadinei (fractia a 9-a) intr-un mod defectuos, iar fractiunea 9 are o toxicitate selectiva asupra mucoasei pacientului cu sprue. In cel de-al treilea rand, fractiuni specifice din glutenul administrat in dieta pacientilor cu sprue celiac determina alterari tranzitorii ale aspectului histologic al mucoasei si deprimarea activitatii dizaharidazice, dar recuperarea completa se observa in decurs de 72 de ore. Aparitia rapida a acestor modificari, ca si refacerea rapida, se coreleaza bine cu un efect toxic direct. Doua secnte tetrapeptidice prezente in cereale sunt toxice la pacientii cu boala celiaca - si anume: Pro-Ser-Gly-Gly si Gly-Gly-Gly-Pro. in pofida unor studii intensi, totusi nu s-a putut demonstra nici o deficienta persistenta, specifica sau selectiva a vreunei peptidaze sau a unei alte enzime.
S-a sugerat, de asemenea, faptul ca glutenul si meolitii sai ar putea initia o reactie imunologica la nilul mucoasei intestinale. Pe de alta parte si interactiunea limfocitelor T cu epiteliul criptelor poate constitui un eniment primar in patogenia leziunilor intestinale. Prezenta infiltratului cu celule mononucleare in lamina propria a mucoasei, raspunsul benefic la tratamentul cortizonic, identificarea unor anticorpi anormali antigliadina in serul pacientilor cu sprue celiac, sinteza unor cantitati crescute de anticorpi antigliadina in mucoasa din cultura de organ si eliberarea unor limfokine de tipul factorului inhibitor al migrarii celulare (MIF) de catre mucoasa pacientilor cu sprue celiac incubata cu gliadina, au fost citate ca argumente in sprijinul acestei ipoteze.
Posibilul rol al adenovirusului serotip 12 (Adl2) in patogenia acestei afectiuni a fost propus pe baza a doua observatii: (1) existenta unor secnte omoloage de aminoacizi intre un segment al A-gliadinei si o proteina virala (E16) produsa de serotipul Adl2 si (2) faptul ca pacientii cu sprue celiac netratat au o frecnta mult mai mare a anticorpilor anti-Adl2, in atie cu pacientii cu sprue celiac tratat si cazurile de control. Desi, alte studii nu au confirmat aceste rezultate, aceste observatii sunt in concordanta cu ipoteza conform careia trebuie sa existe un factor de mediu, precum si o predispozitie genetica, pentru a explica de ce numai anumite persoane dezvolta sprue celiac. In ciuda studiilor intensi, inca nu exista informatii suficiente pentru a integra dirsii factori alimentari, imunologici si genetici implicati in aceasta maladie intr-un sistem de intelegere clara a patogenezei acestei afectiuni.
Biopsiile jejunale ale pacientilor cu sprue celiac evidentiaza in mod frecnt o leziune caracteristica. Se constata aplatizarea, turtirea suprafetei mucoasei cu microvili, fie absenti, fie ingrosati si scurtati. Criptele sunt alungite si exista de regula un infiltrat dens cu celule inflamatorii la nilul laminei propria. Suprafata epiteliului este modificata, cu alterarea marginii in perie a celulelor, care sunt mai mult cubice decat columnare, cu infiltrat de celule inflamatorii la nilul stratului epitelial. Modificarile sunt cele mai sere de regula la nilul intestinului proximal, probabil datorita faptului ca aceasta zona este expusa la cea mai mare concentratie de gluten. Modificarile morfologice tipice ilustrate in ura 285-4 sunt caracteristice maladiei celiace, dar nu sunt specifice. Modificari similare au fost descrise si in alte afectiuni cum sunt limfoamele, sprue tropical si hipogamaglobulinemia asociata cu malabsorbtie. Multe anormalitati biochimice au fost demonstrate in biopsiile de mucoasa recoltate de la pacienti cu sprue celiac. Alterarea esterificarii acizilor grasi in trigliceride, scaderea aportului de aminoacizi si scaderea activitatii dizaharidazelor intestinale (in special lactaza) au fost bine documentate. Acest ultim factor poate fi cauza incidentei crescute de intoleranta la lapte, la pacientii cu sprue celiac netratat sau la cei cu recaderi. Totusi, marea abundenta de celule criptice nediferentiate poate fi importanta, deoarece celulele criptice au, in mod normal, o capacitate mai redusa de absorbtie a principiilor alimentare decat o au celulele viloase.
Deoarece la pacientii cu sprue celiac mucoasa este lezata si alterata, poate fi prezenta o diminuare a secretiei de
hormoni pancreatotropi (secretina si colecistokinina - CCK). Aceasta rezulta intr-o stimulare pancreatica redusa, cu niluri intralu-minale mai reduse de enzime pancreatice secretate ca raspuns la ingestia de alimente. In plus, cula biliara apare ca rezistenta la actiunea colecistokininei, conducand la contractii absente sau minime ale culei biliare, ceea ce conduce la randul sau la stocarea de saruri biliare intr-o cula biliara inerta. Aceste doua defecte pot determina o digestie
insuficienta a grasimilor si proteinelor intraluminale, care se va suprapune peste defectul de transport intestinal secundar leziunilor mucoasei.
Diareea este frecnt intalnita la pacientii cu sprue celiac fiind determinata de un numar de factori cuprinzand absorbtia defectuoasa a apei si electrolitilor la nil duodenal si jejunal, secretia neta de apa si electroliti de catre o mucoasa jejunala cu permeabilitate anormala si secretia neta de apa si electroliti la nilul colonului, indusa de acizii grasi si hidroxiacizii grasi neabsorbiti. Totusi, in sprue celiac, intestinul subtire distal are capacitatea de a se adapta la leziunile si la pierderea proprietatilor absorbti de la nilul intestinului subtire proximal. intr-adevar, la pacientii cu sprue celiac s-a demonstrat o absorbtie ileala crescuta pentru sodiu, clor si apa.
Manifestari clinice Majoritatea pacientilor cu sprue celiac prezinta un lou caracteristic de malabsorbtie cu scadere ponderala, distensie abdominala si meteorism, diaree, steatoree si teste anormale ale functiei de absorbtie. Anomaliile caracteristice ale testelor absorbtiei intestinale sunt prezentate in elul 285-2. Trebuie subliniat, totusi, ca unii pacienti se pot prezenta cu anomalii izolate, care nu sugereaza initial diagnosticul de sprue celiac. Astfel, un pacient poate fi instigat pentru o
anemie feripriva fara o pierdere de sange aparenta sau pentru o hemoragie anormala secundara hipoprotrombine-miei, dar poate sa nu prezinte
diaree sau steatoree evidenta. La fel, pacientii cu sprue celiac pot prezenta o boala osoasa neexplicata, fara diaree sau steatoree. Acesti pacienti acuza de regula dureri si sensibilitate osoasa, evidentiindu-se frecnt o demineralizare extinsa a oaselor, deformari prin compresie, cifoscolioza si fracturi Milkman. Tulburarile emotionale sunt comune la acesti pacienti, iar multi dintre pacientii cu scadere ponderala diagnosticata initial ca fiind secundara unei anxietati si depresii sere se demonstreaza in final ca sufera de sprue celiac. Manifestarile neurologice ale bolii celiace includ ataxia cerebeloasa, neuropatia senzoriala, miopatia, diminuarea reflexelor si convulsii. Diagnosticul diferential trebuie sa cuprinda sprue celiac in cazul fiecarui tip de lou clinic dintre cele prezentate anterior. Pe langa
dermatita herpetiforma, exista asocieri dodite intre sprue celiac si
diabetul zaharat, deficitul primar de IgA, colangita sclerozanta primitiva,
ciroza biliara primitiva, colita ulceroasa si, poate cel mai important, colita limfocitara sau microscopica ( modulul 286 si 298).
Pentru silirea diagnosticului de sprue celiac trebuie indeplinite trei criterii: (1) demonstrarea malabsorbtiei, (2) o mucoasa (jejunala) anormala la biopsie, cu aplatizarea vilozitatilor si modificari ale epiteliului de suprafata si (3) ameliorarea clinica, biochimica si histologica dupa o dieta fara gluten.In studii recente, modificari endoscopice distincti au fost gasite la 22 din 28 de pacienti cu modificari microscopice caracteristice pentru sprue la biopsie (6 din 9 cu recadere si 16 din 19 cu simptome initiale). Mucoasa a fost atrofica si a prezentat un aspect patat, cu arii parcelare de mucoasa palida alternand cu mucoasa edematoasa; ariile palide au prezentat un aspect mozaicat pronuntat. De mentionat ca valvulele coninte au prezentat o leziune actualmente recunoscuta ca fiind caracteristica pentru sprue - un aspect dantelat distinctiv. Pliurile duodenale trebuie intotdeauna examinate cu ocazia endoscopiei gastro-intestinale. Daca sunt absente sau reduse, este indicata biopsia duodenala. Anomaliile pliurilor Kerkring sunt un semn util al bolii celiace, in special la pacientii cu simptome minime sau tranzitorii.
In cazurile echivoce, pacientul poate fi provocat cu 30-50 g gluten pe zi pe cale orala, iar daca apar brusc diaree si steatoree semnificati, se poate confirma diagnosticul de enteropatie indusa de gluten. Trebuie subliniat faptul ca testele pentru absorbtia intestinala pot evidentia anomalii care sa varieze de la modificari minime la unele foarte sere. S-a aratat ca anomaliile testelor de absorbtie sunt destul de bine corelate cu lungimea intestinului subtire afectat si, intr-o mai mica masura, cu seritatea leziunii proximale. Anticorpii antigliadinici, antiendomissium si antireticulina au fost utilizati intr-o mare masura pentru diagnosticul maladiei celiace. Apoximativ 90% dintre pacientii cu boala celiaca simptomatica netratata si multi dintre pacientii cu boala latenta asimptomatica au anticorpi antigliadina tip IgA si/sau IgG; titrurile acestora scad dupa instituirea dietei fara gluten. Titruri crescute de anticorpi antiendomissium se gasesc la peste 90% din pacientii cu boala celiaca activa si scad, de asemenea, odata cu ameliorarea ce urmeaza instituirii dietei fara gluten. Anticorpii antireticulina sunt mai putin sensibili dar mai specifici decat cei antigliadina, care pot fi gasiti si in alte afectiuni ale mucoasei intestinului subtire, cum ar fi boala Crohn. Determinarea combinata a anticorpilor antigliadina, antiendomissium si antireticulina confera sensibilitate si specificitate optime pentru detectarea bolii celiace. Acesti anticorpi sunt, de asemenea, utili pentru a urmari raspunsul la tratament si aderenta la dieta fara gluten, precum si ca teste de screening a bolii celiace printre rudele bolnavului.
O varianta posibila a bolii celiace este sprue colagenic. in aceasta afectiune, biopsiile intestinului subtire evidentiaza caracteristic o mucoasa aplatizata si mase intinse de material hialin eozinofilic in lamina propria. intr-un studiu efectuat pe biopsii de la 145 de indivizi cu sprue celiac, 31% dintre acestea au aratat o ingrosare a membranei bazale asociata frecnt cu depuneri de colagen, dar o depunere densa de colagen a fost intalnita numai la 8% din pacienti. La o treime dintre acesti ultimi pacienti s-a dezvoltat o malabsorbtie fatala, neremitenta. Aceste observatii au sugerat ca ingrosarea membra-nara colagenica este o descoperire destul de frecnta in biopsiile jejunale ale pacientilor cu sprue, dar ca depozitele dense de colagen reprezinta o manifestare rara si pot indica un prognostic defavorabil.
TRATAMENTIn ciuda nesigurantei legate de diagnosticul bolii celiace, starea a aproximativ 80% din pacienti se amelioreaza dupa instituirea regimului fara gluten. Ameliorarea simptomatica apare de obicei in cateva saptamani, insa ameliorarea testelor de absorbtie intestinala si a aspectului histologic poate sa dureze luni de zile. S-a demonstrat in mod repetat faptul ca instituirea unei diete stricte fara gluten conduce la o ameliorare mult mai consistenta decat se intampla in cazul unei restrictii suboptimale de gluten. Studii recente arata ca ovazul, ingerat in cantitati de aproximativ 50 g/zi, se poate folosi in siguranta la pacientii cu boala celiaca pentru o perioada de cel putin 6-l2 luni. Totusi, chiar si in cazul mentinerii stricte a dietei fara gluten, unele cazuri prezinta o ameliorare redusa a aspectelor histologice intestinale. Pacientii cu sprue celiac tratati cu glucocorticoizi si care respecta dieta fara gluten au prezentat o ameliorare simptomatica, ca si o ameliorare a testelor histologice intestinale si a celor absorbti. Mecanismul prin care glucocorticoizii protejeaza mucoasa intestinala de efectele glutenului nu este clar.
Daca un pacient cu sprue celiac nu raspunde la dieta fara gluten, trebuie luate in consideratie alte posibilitati sau alti factori de complicatie: (1) diagnosticul nu este corect, (2) pacientul nu respecta strict dieta, (3) poate coexista o alta boala, ca de exemplu o insuficienta pancreatica, (4) pacientul poate aa o ulceratie a jejunului sau a ileonului, (5) poate fi prezent un deficit de lactaza cu intoleranta secundara la lapte, (6) pacientul poate aa sprue colagenic, (7) pacientul a dezvoltat un limfom intestinal, boala care pare sa survina mai frecnt la pacientii cu sprue decat in populatia generala si (8) pacientul a dezvoltat o colita limfocitara sau microscopica. In final, trebuie subliniat ca un numar mic de pacienti prezinta o ameliorare mult mai tardiva dupa instituirea dietei fara gluten, cu rezultate semnificati abia dupa 24-36 luni de tratament. Aproximativ 50% din pacientii cu sprue refractar raspund la tratamentul cu glucocorticoizi; acesti pacienti pot necesita, de asemenea, hiperalimentatie parenterala sau tratament cu medicamente imunosupresi cum ar fi 6-mer-captopurina.
Mastocitoza sistemica Un anumit grad de malabsorbtie apare la 30% din pacientii cu mastocitoza sistemica. De regula, malabsorbtianu este sera si se manifesta in principal printr-o steatoree minima sau moderata si o absorbtie deficitara a D-xilozei si a vitaminei B12. Biopsiile de intestin subtire evidentiaza tipic aplatizarea moderata a vilozitatilor si infiltrat mastocitar. Tratamentul cu antagonisti de receptori histaminici Hj si H2 si cromolin asigura ameliorarea diareii la unii pacienti.
Sindroame datorate deficitului de dizaharidaze Cum s-a indicat mai sus, hidroliza dizaharidelor se petrece pe sau in marginea in perie (microvili) a celulelor epiteliului intestinal, prin actiunea dizaharidazelor specifice. S-au observat atat deficite primare (genetice sau familiale), precum si secundare (dobandite).
Deficitul de lactaza la adult Pot aparea deficite izolate de lactaza la nilul mucoasei; acestea sunt insotite de simptome de intoleranta la lactoza. Deoarece lactoza este principalul carbohidrat din lapte, acesti indivizi prezinta intoleranta la lapte, cu simptome care includ crampe abdominale, meteorism sau distensie si diaree. Simptome similare apar si dupa ingestia de lactoza. Lactoza nehidrolizata nu se poate absorbi, iar efectele sale osmotice in lumen determina deplasari de lichid in tractul intestinal. De asemenea, pH-ul scaunului va scadea datorita producerii de acid lactic si acizi grasi cu lant scurt, prin fermentarea lactozei de catre bacteriile din colon. Cu toate ca deficitul primar de lactaza intestinala pare a fi ereditar, intoleranta la lapte sau lactoza poate sa nu devina clinic evidenta pana la pubertate sau adolescenta tarzie. Incidenta acestei afectiuni prezinta diferente rasiale semnificati. S-ar parea ca circa 5-l5% dintre adultii din populatia alba prezinta deficit de lactaza intestinala, in timp ce acest lucru se petrece la 80-90% din populatia de culoare neagra din America, Bantu sau Orient.
Diagnosticul poate fi suspectat atunci cand se obtine o anamneza de simptomatologie gastrointestinala urmata ingestiei de lapte. Ingestia unor cantitati moderate de lactoza determina de obicei meteorism, crampe si flatulenta, nu insa si diaree. Marea majoritate a pacientilor cu intoleranta la lactoza sunt constienti ca nu tolereaza laptele si astfel il evita. Aceste simptome nu rezulta in urma unor reactii alergice la proteinele din lapte (alergie sau hipersensibilitate la lapte) si pot fi demonstrate prin masurarea hidrogenului expirat dupa ingestia de 50 g de lactoza, care este un test sensibil si specific. Baza rationala a acestui test consta in eliberarea hidrogenului din lactoza neabsorbita de catre bacteriile din colon, determinand cresterea substantiala a excretiei respiratorii de hidrogen. Testul este neinvaziv si nu este influentat de evacuarea gastrica sau de factori meolici. Aproximativ 70% din pacientii cu intoleranta primara la lactoza raspund la dieta cu restrictie de lactoza, insa restul de 30% nu va raspunde la masurile dietetice datorita unui sindrom de colon iriil subiacent. Cand aportul de lactoza este limitat la mai putin de 250 ml de lapte pe zi, simptomele gastrointestinale sunt probabil neglijabile la multi pacienti care se identifica pe ei insisi ca avand intoleranta sera la lactoza. Aceste observatii sugereaza ca diferite simptome abdominale sunt frecnt, in mod gresit, atribuite intolerantei la lactoza. Utilizarea suplimentelor digesti continand lactoza poate sa nu fie necesara pentru un aport de lapte
