METABOLICA
Nefropatia diabetica ( si modulele
275 si 334) Nefropatia complica aproximativ 30% si respectiv 20% din cazurile de
diabet zaharat tip 1 si respectiv tip 2 si este caracterizata clinic prin proteinurie si
insuficienta renala progresiva. Afectarea glomerulara caracteristica este glomeruloscleroza datorata ingrosarii MBG si expansiunii mezangiului cu matricea extracelulara. Factorii implicati ce declanseaza cresteri ale productiei matricei in glomeruloscleroza diabetica includ
hipertensiunea glomerulara; efectul direct al hiperglicemiei asupra celulelor mezangiale; produsii finali ai glicozarii avansate care rezulta din glicozilarea nonenzimatica a proteinelor; factori de crestere cum sunt factorii de crestere hormonali, factor de crestere insulin-like 1 si angiotensina II; citokine cum sunt TGF |3; hiperlipidemia; acumularea sorbitolului celular si deficitul de mioinozitol secundar activarii aldozreductazei pe calea poliol. Constatarile suplimentare clinice si de laborator sugereaza rolul central al factorilor hemodinamici. RFG creste cu 20-30% in lunile de crestere a hiperglicemiei datorita, in mare parte, expansiunii volumului de fluid extracelular, dilatarii arteriolelor aferente si cresterii presiunii de ultrafiltrare glome-rulara.
Mecanismul prin care
diabetul zaharat induce hiperfiltrare glomerulara nu este inca definit, dar apare implicarea peptidului natriuretic atrial. in acest cadru, glicozuria declanseaza cresterea reabsorbtiei glucozei cuplata cu sodiu in tubul proximal, astfel crescand sodiul total din organism si volumul fluidului extracelular. Ca un raspuns compensator, peptidul natriuretic atrial este eliberat din miocitele cardiace si induce natriureza prin declansarea dilatatiei aferente si astfel creste presiunea intraglo-merulara si RFG. In timp ce acest raspuns compensator este adecvat pentru scurt timp, hipertensiunea glomerulara sustinuta provoaca ingrosarea MBG, creste productia matricei mezangiale si determina glomeruloscleroza si intrerupere in functia barierei. In armonie cu rolul central al presiunii intraglomerulare in patogeneza nefropatiei diabetice, inhibitorii enzimei de conrsie a angiotensinei, care scad presiunea intraglomerulara, reduc progresia nefropatiei diabetice chiar si la pacientii normotensivi. Este posibil ca factorii hemodinamici si meolici sa actioneze impreuna pentru generarea fenotipului glomerulosclerotic final la pacientii cu predispozitie genetica.
Alte boli meolice Cateva defecte enzimatice lizozomale mostenite, rare, induc glomeruloscleroza focal segmentala, probabil prin permiterea acumularii meolitilor toxici in celulele renale. Boala Fabry (defect de a galactosidaza, modulul 346) si sialidoza (deficitul hidrolazei acidului N-acetilneura-minic, modulul 346) sunt implicatiile majore din acest punct de dere. Amandoua tind sa induca glomeruloscleroza focal segmentara sau globala prin afectare in mod preferential a celulelor epiteliale, probabil din cauza ca acestea sunt celule diferentiate, cu o rata scazuta de replicare. Lipodistrofia partiala (modulul 352) este o afectiune meolica rara, caracterizata prin lipoatrofie, ce afecteaza bratele, gatul si pieptul, frecnt cu redistributia grasimii spre solduri si picioare. Aproximativ o treime din pacienti dezvolta boala glomerulara, in general tipul II de glomerulopatie membranoproliferativa (boala depozitelor dense; modulul 274).
LEZIUNEA GLOMERULARA HEMODINAMICA
Presiunea intraglomerulara crescuta este o cauza majora de leziune glomerulara la oameni si poate rezulta prin presiune sistemica crescuta sau prin modificari locale in hemodinamica glomerulara (hipertensiunea glomerulara).
Hipertensiunea sistemica ( si modulul 246) Desi rinichii au dezvoltat mecanisme sofisticate pentru autoreglarea fluxului sanguin glomerular si a presiunii, cresteri marcate si sustinute ale presiunii sistemice pot coplesi aceste sisteme compensatorii si sa determine perturbarea functiei si morfologiei glomerulare. In cea mai dramatica forma, numita
hipertensiune maligna, stressul hemodinamic cauzeaza necroza fibrinoida masiva a arteriolelor aferente si glomerulilor, microangiopatie trombotica, insuficienta renala acuta si sediment urinar nefritic. Hipertensiunea cronica sustinuta conduce in mod caracteristic la vasoconstrictie arteriala si scleroza care, in schimb, determina atrofia secundara si scleroza glomerulilor si tubulointerstitiului. O varietate de semnale moleculare apar cuplate cu cresteri ale presiunii intravasculare, cu proliferarea miointimala si entuala scleroza a peretelui vascular. Acestea includ factori
de crestere cum sunt angiotensina II, factor de crestere epidermal, factor de crestere derivat din plachete, citokine cum ar fi TGF (3 si stimularea canalelor ionice activate periodic si geneza unui raspuns precoce.
Hipertensiunea glomerulara Fiziopatologia nefropatiei diabetice, discutata mai sus, ilustreaza importanta presiunii intraglomerulare ca stimul pentru productia matricei mezangiale si glomeruloscleroza. Hipertensiunea glomerulara este si un factor cheie in patogeneza glomerulosclerozei progresi si a insuficientei
renale care complica raspunsul adaptativ al nefronilor restanti la cresterea debitului, ca urmare a pierderii altor nefroni din anumite cauze ( mai jos). Este important ca aceste modificari ale hemodinamicii glomerulare si ale presiunii preced dezvoltarea hipertensiunii sistemice si sunt factori de risc independenti pentru leziunea renala.
GLOMERULOPATIILE TOXICE Microvascularizatia renala ocupa un loc relativ putin important in leziunea toxica, prin atie cu interstitiul tubular; oricum, sunt cateva exceptii importante. Verotoxina derivata din Escherichia
coli in timpul crizelor de
diaree infectioasa este direct toxica pe endoteliul renal si induce sindromul hemolitic uremie. In aceste conditii, neurotoxina interactioneaza cu un receptor specific de membrana, perturba fenotipul antitrombotic al endoteliului si declanseaza dezvoltarea microangiopatiei trombotice. Iradierea, mitomicina si produsele antiovulatorii pot induce un sindrom similar prin intermediul mecanismelor ce definesc suferinta. Medicamentele antiinflamatorii nesteroi-diene, rifampicina, ampicilina si interferonul a pot produce o combinatie neobisnuita intre insuficienta renala acuta si sindromul nefrotic. Corelatiile patologice caracteristice ale acestui sindrom sunt nefrita interstitiala alergica si leziunea podocitelor celulelor epiteliale vicerale, ultima fiind cauza proteinuriei marcate. Nu este clar cum acesti agenti structurali diferiti induc leziunea celulei epiteliale.
BOLI DE DEPOZITARE Bolile de depozitare glomerulara reprezinta un grup de situatii in care proteine anormale sunt depozitate in glomeruli, unde determina o reactie infla-matorie si/sau glomeruloscleroza. Bolile de depozitare glomerulara majore sunt: crioglobulinemia, amiloidoza, boala depozitelor de lanturi usoare si grele si glomerulopatia fibrilara/ imunotactoida. Crioglobulinele (modulul 319) sunt imuno-globuline care precipita la frig si pot fi constituite fie din imunoglobulinele monoclonale, in general generate prin limfoproliferare maligna (tipul I); fie prin amestec de imuno-globuline policlonale (in general IgG) si imunoglobuline monoclonale (in general IgM) orientate spre epitopii IgG policlonale (tipul II) sau din amestec de
anticorpi policlonali avand unul sau mai multe activitati anti-IgG (tipul III).Dupa cum a fost prezentat mai sus, crioglobulinele pot induce leziune de tip nefritic si tip nefrotic, depinzand de rapiditatea, seritatea si locul depozitarii imunoglobulinelor. Amiloidoza glomerulara (modulul 275 si 309) este una din cele cinci cauze de sindrom nefrotic mai frecnt intalnite la adulti si este caracterizata prin depunerea extracelulara de amiloid fibrilar ce compune, in parte, fragmentele lanturilor usoare de imunoglobuline (amiloid AL) sau amiloidul seric A, reactant de faza acuta (amiloid AA). in boala cu depunere de lanturi usoare, lanturile usoare de imunoglobuline, intacte, in general kappa, sunt depozitate dupa un model granular, mai degraba decat fibrilar. Compozitia depunerilor in glomerulopatia fibrilaralimunotactoida nu este inca definita in prezent si poate include si imunoglobuline. Aceste tipuri diferite de depozite provoaca productia matricei mezangiale si glomeruloscleroza, in plus fata de intreruperea in mod direct a arhitecturii glomerulare. Glomerulopatia fibrilara/ imunotactoida se poate prezenta, de asemenea, ca o inflamatie glomerulara acuta sau subacuta. Trebuie determinat modul in care aceste dirse depuneri declanseaza productia matricei glomerulare si recrutarea celulelor inflamatorii.
