Glomerulonefrita mediata imun ( modulele 274 si 275) este raspunzatoare pentru o fractiune larga a bolilor
renale dobandite. Majoritatea cazurilor sunt asociate cu depuneri de anticorpi, frecvent autoanticorpi, in reteaua glomerulara, indicand dereglari ale imunitatii umorale. Mecanismele celulare imune contribuie, de asemenea, la patogeneza glomeru-lonefritelor mediate de
anticorpi prin modularea productiei de anticorpi si prin citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi ( mai jos). in plus, mecanismele imune joaca, probabil, un rol esential in fiziopatologia glomerulonefritelor "pauci-imune\", noile pentru inflamatia glomerulara persistenta in lipsa depunerii imunoglobulinelor.
LEZIUNEA MEDIATA DE ANTICORPI
Majoritatea glomerulonefritelor mediate de anticorpi la oameni sunt initiate prin reactivitatea anticorpilor circulanti cu autoantigene sau antigene "tate\". Mecanismele majore ale depunerii de anticorpi in glomerul sunt: (1) reactivitatea autoanticorpilor circulanti cu autoantigenele intrinseci ce sunt componente ale parenchimului glomerular normal, (2) formarea in situ a complexelor imune prin interactiunea anticorpilor circulanti cu antigenele extrinseci ce au fost "tate\" in glomerul si (3) asezarea intraglomerulara a complexelor imune ce se formeaza in circulatia sistemica.
Generarea anticorpilor nefritogeni Expunerea gazdei la antigenul strain (de ex., infectia prodromala) a fost implicata ca factor declansator in generarea autoanticorpilor nefritogeni in cate forme de glomerulonefrita. Antigenele straine organismului pot provoca formarea autoanticorpilor prin cate mecanisme. in primul rand, un antigen strain cu structura asemanatoare cu a antigenului propriu glomerular poate stimula productia de anticorpi ce reactioneaza incrucisat cu antigenul intrinsec glomerular ("mimetism molecular\"). in al doilea rand, antigenul strain poate declansa exprimarea aberanta a moleculelor sistemului major de hipercompatibilitate clasa a Ii-a de pe celulele glomerulare care prezinta anterior autoantigene "invizibile\" pentru limfocitele T si astfel genereaza raspuns autoimun. in al treilea rand, antigenul strain poate declansa actirea policlonala a limfocitelor B dintre care unele genereaza anticorpi nefritogeni. Ca alternati, indivizii pot suferi o prabusire a tolerantei imune prin intermediul altor mecanisme (de ex., programate genetic). Celulele B autoreactive sunt in general indepartate din timus in timpul dezvoltarii (deletie clonala) sau restituite sub forma anergica in tesutul limfoid periferic (anergie clonala). Similar, exista mecanisme tolero-genice pentru deletia si anergia celulelor T helper autoreactive care moduleaza productia de imunoglobuline de catre celulele B autoreactive. Perturbarea unuia din aceste mecanisme ar putea duce la productia de imunoglobuline in unele forme ale glomerulonefritei autoimune. intr-ader, deletia clonala defectuoasa a celulelor T autoreactive a fost demonstrata in nefrita lupica indusa experimental si se datoreaza sintezei defectuoase a Fas, un receptor celular de suprafata care moduleaza deletia celulei T prin apoptoza (moarte celulara programata) in timus.
Depunerea anticorpilor nefritogeni in interiorul glome-rulului
Boala anticorpilor anti-MBG - (p. 1694) este o nefrita clasica initiata prin interactiunea autoanticorpilor cu antigenul intrinsec glomerular. Pacientii afectati au anticorpi circulanti directionati catre antigenul de 28Kda (antigenul Goodpasture) localizat pe domeniul necolagenic NC1 al lantului a3 din tipul IV de colagen. Acest tip de colagen este exprimat in mod preferential in membranele bazale glomerulara si alveolara pulmonara. Auto
anticorpii orientati impotri antigenelor celulare mezangiale au fost detectati in serul pacientilor cu nefropatie tip IgA, cea mai frecventa forma de glomerulonefrita la oameni; oricum, patogenitatea acestor autoanticorpi este in curs de a fi definita. Glomerulonefrita poststreptococica si nefrita lupica sunt exemple de glomerulonefrite care probabil sunt initiate prin interactiunea anticorpilor circulanti cu antigene "tate\". Cate antigene streptococice au fost izolate din depunerile imune ale rinichiului cu glomelonefrita poststreptococica, incluzand un un antigen de 46kDa asociat unei tulpini nefritice si o endostrepzina 46kDa. in plus, pacientii cu glomerulonefrita poststreptococica pot avea anticorpi circulanti orientati impotri lamininei, tipului IV de colagen si proteogli-canilor heparan sulfat, sugerand ca poate contribui, de asemenea, si mimetismul molecular. Constatari similare au fost raportate in nefrita lupica indusa experimental sau aparuta la om. Aici, anticorpii anti-ADN circulanti induc glomerulonefrita cu complexe imune prin reactia cu ADN-ul destinat MBG sau cu complexul histone-ADN (nucleosomi). Crioglobulinemia datorata hepatitei cronice infectioase cu virus C este un exemplu de glomerulonefrita initiata prin captarea complexelor imune. Acesti pacienti au complexe imune circulante si intraglomerulare compuse din antigenele hepatitei C, IgG policlonala antihepatita C si un anticorp secundar, in general IgM monoclonal, directionat impotri IgG. in sprijinul patogenitatii crioglobulinelor circulante este faptul ca injectarea lor la soareci de laborator induce o glomerulonefrita cu multe din caracteristicile bolilor umane.
Sediul depunerii anticorpilor
Locul depunerilor de anticorpi in interiorul glomerulului este un determinant critic al aspectului clinicopatologic. Printre factorii ce determina sediul depozitarii sunt evidentiate aviditatea, afinitatea si cantitatea anticorpilor; marimea,
sarcina si sediul antigenului; marimea complexelor imune; eficienta mecanismelor de clearance pentru complexele imune si factorii hemodinamici locali. Antigenii anionici sunt respinsi de MBG care este incarcata cu sarcina negati si tind a fi captati in spatiul celular subendotelial si mezangial. in contrast, antigenele relativ cationice tind sa treaca MBG si sa se depoziteze in interiorul acesteia sau in spatiul subepitelial. Depunerile acute de anticorpi in spatiul celular subendotelial sau mezangial declanseaza in mod obisnuit un raspuns de tip nefritic caracterizat prin mobilizarea rapida a leucocitelor si plachetelor, probabil din cauza ca mediatorii inflamatiei generati in aceste locuri sunt pozitionati strategic pentru actirea endoteliala si a celulelor hematogene. Inflamatia este mai severa cand anticorpii sunt depozitati in spatiul subendotelial prin atie cu mezangiul, cel putin din cauza ca mezangiul se alatura cu doar 25-33% peretelui capilar. Depozitarea anticorpilor in spatiul celular subepitelial induce, in mod caracteristic, un raspuns de tip nefrotic caracterizat prin proteinurie fara un infiltrat inflamator celular pronuntat, probabil din cauza complexelor imune protejate de celulele inflamatorii circulante
de catre MBG si din cauza fluxului abundent de fluid din sange in spatiul Bowman, ce minimalizeaza retrodifuzia mediatorilor inflamatiei spre endoteliu si lumenul scular.
Recrutarea celulelor inflamatorii
Leucocitele si plachetele sunt mediatori importanti ai leziunii in cele mai multe forme de glomerulonefrite acute sau cronice. Imunoglobulinele pot provoca acumularea leucocitelor prin cate mecanisme. Multe subclase de anticorpi care actioneaza cascada complementului si proteinele complementului cum sunt C3a, C5a si C5b-9 (complexul membranar de atac) sunt stimuli potenti pentru mobilizarea leucocitelor. Contribuie si mecanismele independente de complement. Leucocitele exprima receptorii Fc care pot lega direct portiunea Fc a imunoglobulinei. Macrofagele glomerulare permanente, celulele endoteliale si celulele mezangiale exprima, de asemenea, receptori Fc a caror angajare poate declansa eliberarea in ordine a mediatorilor inflamatiei ce favorizeaza locomotia dirijata a leucocitelor (chemotaxis), legand leucocitele de endoteliul inflamat prin molecule de adeziune de pe suprafata celulara a leucocitelor. Urmeaza diapedeza leucocitelor spre spatiul extrascular.
Mecanismele recrutarii plachetare in glomerulonefrita sunt mai putin bine definite. Mecanismele potentiale includ legarea directa a receptorilor Fc plachetari cu imunoglobulina si interactiunea plachetelor cu eudoteliu, colagen si alte componente ale MBG expus si cu produsii cascadei coagularii, cum ar fi fibrina.
Mediatorii leziunii glomerulare
Leziunea glomerulara de tip nefritic mediata prin anticorpi este un exemplu viu de pierdere a apararii organismului gazda. in apararea normala a gazdei, leucocitele inglobeaza microorganismele in fagozomi care apoi fuzioneaza cu lizozomii intracelulari. Microorganismele sunt distruse in fagolizozomi prin actiunea radicalilor liberi, enzimelor proteolitice si a altor molecule toxice. Acest proces faciliteaza distrugerea cu protejarea relati si pastrarea tesutului gazda. Cand apararea gazdei este actita nepotrivit, in bolile autoimune, frecvent antigenele initiatoare se fixeaza in (antigene fixate) sau sunt componente ale tesutului gazda (autoantigene). Ca rezultat, fagocitoza este mai putin eficienta ("fagocitoza frustrata\") si exista o eliberare a componentelor toxice in parenchim, unde ele distrug celulele proprii si componentele matricei. In plus, limfocitele T citotoxice si celulele natural killer pot leza celulele glomerulare permanente prin eliberarea componentelor toxice cum ar fi perforinele, un proces ce este facilitat prin legarea acestor celule citotoxice la celulele glomerulare prin moleculele HLA, portiunea Fc a imunoglobulinelor (citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi) si alte sisteme imune de recunoastere. Plachetele favorizeaza leziunea nefritica prin stimularea acumularii leucocitelor si soconstrictiei intrarenale si prin formarea microtrombilor.
Leucocitele joaca un rol mai redus in leziunea glomerulara de tip nefritic mediata de anticorpi (modulul 274). Glomerulo-patia membranoasa este prototipul acestei entitati si este initiata de formarea complexelor imune subepiteliale; acestea provoaca producerea "spiculilor\" la nivelul noii membrane bazale, care eventual incercuiesc si incorporeaza complexele imune in
MBG. Tintele antigenice din glomerulopatia membranoasa aparuta la om nu au fost determinate. Frecventa asociere cu infectiile, malignitatea si
drogurile sugereaza implicarea antigenelor fixate sau a mimetismului molecular ( mai sus); oricum, multe cazuri pot prezenta o pierdere aderata a tolerantei impotri autoantigenelor.
