Patogeneza
Calculii biliari au prevalenta crescuta in cele mai multe tari stice. in Statele Unite, autopsiile seriate au aratat prezenta calculilor biliari la cel putin 20% dintre femeile si la 8% dintre barbatii de peste 40 de ani. Se estimeaza ca 16 pana la 20 de milioane de persoane din Statele Unite prezinta calculi biliari, si aproximativ 1 milion de noi cazuri de colelitiaza apar in fiecare an.
Calculii bilari sunt structuri cristaline formate prin concretiunea sau sedimentarea constituentilor biliari normali sau anormali. Acesti calculi se impart in trei categorii principale: calculii colesterolici si micsti, care reprezinta 80% din totalul cazurilor, si calculi pigmentari, care acopera restul de 20%. De regula, calculii biliari colesterolici si micsti contin colesterol monohidrat peste 70%, la care se adauga un amestec de saruri de calciu, acizi si pigmenti biliari, proteine, acizi grasi si fosfolipide. Calculii pigmentari sunt alcatuiti in principal din bilirubinat de calciu; acestia contin mai putin de 10% colesterol.
Calculii colesterolici si micsti si sedimentul biliar Colesterolul este relativ insolubil in mediu apos si necesita dispersie apoasa fie in micelii, fie in cule, ambele necesitand prezenta unui al doilea lipid pentru a "lichefia\" colesterolul. Atunci cand continutul de colesterol din bila depaseste cantitatea care poate fi solubilizata de catre sarurile biliare si miceliile biliare formate din saruri si lecitina, excesul este dispersat in cule lipidice mai mari (ura 302-l). Veziculele sunt particule sferice compuse din lecitina si colesterol, continand doar urme de saruri biliare. Veziculele si miceliile sunt agenti importanti pentru solubilizarea si transportul colesterolului in bila suprasaturata cu colesterol.
Exista cateva mecanisme importane in formarea bilei litogene (formatoare de calculi). Cel mai important este secretia biliara crescuta de colesterol. Aceasta survine in asociere cu obezitatea, dietele hipercalorice sau consumul medicamentelor (de exemplu, clofibrat) si poate fi rezultatul activitatii crescute a hidroxi-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductazei, o enzima reglatoare a sintezei hepatice a colesterolului. La anumiti pacienti, se poate intalni alterarea conrsiei hepatice a colesterolului in acizi biliari, rezultand o crestere a raportului colesterol litogenic/acizi biliari. Bila litogenica este, de asemenea, rezultatul diminuarii secretiei hepatice de saruri biliare si fosfolipide, care pot urma tulburarii sintezelor hepatice (de exemplu, rare afectiuni meolice congenitale, cum ar fi xantomatoza cerebrotendinoasa) sau afectiunilor in care este alterata circulatia enterohepatica a acestor constituenti (de exemplu, tratament nutritiv parenteral prelungit, ori maladii sau rezectii ileale). in plus, cei mai multi pacienti cu calculi biliari par a prezenta o activitate redusa a colesterol 7a-hidroxi-lazei hepatice, enzima reglatoare a sintezei acizilor biliari primari.
Astfel, excesul colesterolului biliar fata de acizii biliari si fosfolipide poate fi datorat unei hipersecretii a colesterolului, hiposecretii a acizilor biliari, sau ambelor. In timp ce saturatia bilei in colesterol este o cerinta importanta pentru formarea calculilor biliari, aceasta singura nu este suficienta pentru a produce precipitarea colesterolului in vivo. Cele mai multe persoane cu bila suprasaturata nu dezvolta calculi, deoarece timpul necesar nucleerii si cresterii cristalelor de colesterol este mai mare fata de intervalul de timp in care bila se afla in cula biliara. Doua dereglari suplimentare ale meolismului acizilor biliari, care probabil contribuie la suprasaturarea bilei cu colesterol, sunt (1) reducerea rezeri totale de acizi biliari si (2) conrsia sporita a acidului colic in acid dezoxicolic, cu inlocuirea rezeri totale de acid colic printr-o rezerva mai mare de acid dezoxicolic. Prima perturbare poate fi produsa de o pierdere mai rapida a acizilor biliari primari din intestinul subtire in colon. A doua perturbare poate rezulta prin dehidro-xilarea crescuta a acidului colic si prin absorbtia crescuta a acidului dezoxicolic nou format.
A doua tulburare importanta este formarea defectuoasa a culelor. in mod obisnuit, colesterolul si fosfolipidele sunt secretate in bila sub forma unor cule unilamelare bistra-tificate, care sunt insile si sunt conrtite, impreuna cu acizii biliari, in alte agregate lipidice, cum ar fi miceliile. in timpul formarii miceliilor din cule, in miceliile mixte sunt transferate mai mult fosfolipide decat colesterol, ducand la formarea unor cule insile, bogate in colesterol, din care se formeaza, prin agregare, cule multilamelare mai mari, de care se ataseaza cristale de colesterol.
Al treilea mecanism important este nucleerea cristalelor de colesterol monohidrat, care este mult accelerata in bila litogenica umana; mai degraba aceasta caracteristica, si nu
gradul de suprasaturatie al colesterolului, este cea care face distinctia intre bila litogenica si cea normala din cula biliara. Nucleerea accelerata a monohidratului de colesterol din bila poate fi datorata fie excesului factorilor pronucleanti, fie unei deficiente a factorilor antinucleanti. Glicoproteinele non-mucinice si mucinice si lizin fosfatidilcolina par sa fie factori pronucleanti, in timp ce apolipoproteinele AI si A II si alte glicoproteine par sa fie factori antinucleanti. Totusi, determinarea unor factori aditionali pronucleanti si antinucleanti suplimentari ramane incompleta. Nucleerea cristalelor de colesterol monohidrat si cresterea dimensiunilor cristalului are loc probabil in stratul gelului de mucina. Fuziunea culelor duce la formarea cristalelor lichide, care, la randul lor, nucleaza in cristale solide de colesterol monohidrat. Cresterea continua a cristalelor se produce prin nucleerea directa a moleculelor de colesterol din culele suprasaturate unilamelare sau multilamelare din bila.
Al patrulea mecanism important in formarea calculilor biliari din colesterol se refera la sedimentul biliar. Sedimentul biliar este un material mucos dens, care la examenul microscopic prezinta cristale de lecitina si colesterol, cristale de colesterol monohidrat, bilirubinat de calciu si filamente de mucina sau geluri mucoase. Sedimentul biliar formeaza, in mod tipic, un strat in cele mai decli portiuni ale colecistului si este recunoscut prin aspectul ecografic caracteristic ( mai jos). In vitro, cristalele de colesterol monohidrat (>50 (im) amestecate cu mucusul produc ecouri care nu se pot distinge de sedimentul biliar observat la pacienti. Prezenta sedimentului biliar implica doua tulburari: (1) dereglarea echilibrului normal dintre secretia si eliminarea de mucina de la nilul culei biliare; si (2) producerea nucleerii constituentilor biliari. Faptul ca sedimentul biliar este un precursor al unei afectiuni calculoase este evident din cateva observatii. intr-un studiu prospectiv, 96 de pacienti cu sediment biliar au fost urmariti prin examene ecografice seriate. La 17 pacienti (18%), sedimentul biliar a disparut si nu a mai reaparut timp de cel putin 2 ani. La 58 de pacienti (60%), sedimentul biliar a disparut si apoi a reaparut. Este important faptul ca au aparut calculi biliari la 14 pacienti; la 8 dintre acestia, calculii biliari au fost "silentiosi\". La 12 pacienti s-au realizat colecistectomii, in 6 cazuri pentru
durere biliara asociata calculilor biliari, si in 3 cazuri la pacienti simptomatici cu sediment biliar, dar fara calculi biliari, pacienti care au prezentat anterior crize de pancreatita; acestia din urma nu au mai prezentat recurente dupa colecistectomie. Ar trebui subliniat faptul ca sedimentul biliar se poate intalni si in afectiuni in care motilitatea culei biliare este diminuata, ca in interntii chirurgicale, arsuri,
alimentatie in totalitate pe cale parenterala,
sarcina si prin administrarea anticonceptionalelor orale - toate acestea fiind asociate cu formarea calculilor biliari. in final, sedimentul biliar poate sta la baza observatiei ca cei mai multi calculi biliari de colesterol au un centru pigmentat.
Alte doua conditii ce se asociaza cu formarea calculilor colesterolici sau sedimentului biliar sunt sarcina si alimentatia foarte saraca in calorii. Exista doua modificari cheie ce apar in timpul graviditatii si care contribuie la "starea colelitogenica\". in primul rand, compozitia cantitatii totale de acizi biliari si capacitatea de transport a colesterolului din bila modificata, cu cresterea marcata a saturatiei in colesterol in timpul trimestrului trei. in al doilea rand, studiile ultrasonografice au demonstrat ca ca biliara se contracta incet ca raspuns la o masa obisnuita, rezultand o galerie deficitara. Astfel de modificari ce sunt relatate in timpul sarcinii sunt sustinute de studii care arata anularea acestor anomalii dupa nastere. in sarcina, sedimentul biliar se dezvolta la 20-30% dintre femei si calculii biliari la 5-l2%. Desi sedimentul biliar se intalneste in mod obisnuit in sarcina, in general, prezenta sa este asimptomatica si frecnt se rezolva spontan dupa nastere. Calculii neprebiliari, care sunt mai putin obisnuiti si care frecnt se asociaza cu colica biliara, pot, de asemenea, sa dispara dupa nastere, datorita dizolvarii spontane, aparute cand, postpartum, bila devine nesaturata in colesterol.
Zece pana la 20% din populatie cu scadere rapida in greutate pin
dieta foarte saraca in calorii dezvolta calculi biliari. intr-un studiu restrans ce implica pana la 800 pacienti care, timp de 16 saptamani, au avut o dieta cu 520 kcal/zi, acidursodezoxicolic (UDCA) in doza de 600 mg/zi, s-a demonstrat o eficacitate crescuta in prenirea formarii calculilor biliari; calculii biliari s-au dezvoltat doar in procent de 2% la cei care au beneficiat de UDCA ativ cu procentul de 28% la pacientii ce au luat placebo.
Exista tot mai multe do care arata asocierea intre colesterolul
alimentar si formarea calculilor biliari. La pacientii cu calculi, o crestere a colesterolului din alimentatie favorizeaza cresterea secretiei colesterolului biliar si scaderea sintezei si cantitatii totale de acizi biliari, modificari cunoscute a predispune la formarea calculilor colesterolici. Aceste modificari nu survin la pacientii controlati (fara calculi biliari), cu alimentatie bogata in colesterol. Constatarile ajuta la explicarea prezentei unei predispozitii individuale in formarea calculilor biliari a bilei suprasaturate.
Pentru a rezuma, afectiunile care presupun formarea calculilor de colesterol apar ca urmare a catorva tulburari, care cuprind (1) suprasaturarea bilei cu colesterol, (2) nucleerea monohi-dratului de colesterol, cu retinerea ulterioara a cristalelor si cu cresterea in dimensiuni a calculilor si (3) alterarea motricitatii culei biliare, cu evacuare intarziata si staza. Alti factori importanti, cunoscuti a predispune la formarea calculilor de colesterol, sunt prezentati in elul 302-l.
Calculii pigmentari Calculii biliari, in cea mai mare parte compusi din bilirubinat de calciu, sunt mai frecnt intalniti in Orient decat in tarile stice. Prezenta unor cantitati crescute de bilirubina neconjugata insolubila in bila are ca rezultat precipitarea bilirubinei, care poate forma, prin agregare, calculi pigmentari sau care poate forma, prin fuzionare, nucleul pentru cresterea calculilor colesterolici micsti. In tarile stice, afectiunile hemolitice cronice (cu cresterea bilirubinei conjugate din bila) sau hepatopatiile alcoolice sunt asociate cu o incidenta crecuta a calculilor pigmentari. Deconjugarea mono- si diglicu-ronatului solubil de bilirubina poate fi mediata de enzima |3-glucuronidaza, care este produsa, uneori, in cazul infectiei bacteriene cronice a bilei. Formarea calculilor pigmentari este mai des intalnita la asiatici si este adesea asociata cu infectii ale cailor bilare ( elul 302-l).
