Ficatul este principalul sediu al interconrsiei aminoacizilor printr-o varietate de procese anabolice si cata-bolice. Aminoacizii folositi pentru sinteza proteica hepatica provin din proteinele alimentare, turnor-ul meolic al proteinelor endogene (in principal de origine musculara) si sinteza directa din ficat. Majoritatea aminoacizilor care ajung la ficat prin na porta sunt caolizati la uree (cu exceptia aminoacizilor ramificati leucina, izoleucina si valina). O parte din acesti aminoacizi sunt eliberati in circulatia generala ca amino acizi liberi, si pot juca un rol important in ciclul glucoza-alanina mentionat mai sus. in plus, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor intracelulare hepatice, proteinelor plasmatice si a compusilor speciali, cum ar fi glutationul, glutamina, taurina, carnozina si creatina. Tulburarea meolismului normal al aminoacizilor se poate reflecta in modificarea concentratiilor plasmatice ale acestora. in general, nilurile aminoacizilor aromatici meolizati in mod normal de catre ficat (ca si metionina) sunt crescute, in timp ce nilurile aminoacizilor cu lant ramificat, mult utilizati de muschii scheletici, au tendinta de a fi normale sau scazute. S-a sugerat ca o alterare a raportului acestor doua tipuri de aminoacizi joaca un rol in dezvoltarea encefalopatiei hepatice ( mai jos), dar nu exista un acord in privinta acestui concept.
Caolismul sau degradarea hepatica a aminoacizilor implica doua reactii majore: transaminarea si dezaminarea oxidativa. In transaminare, un grup amino al unui aminoacid este transferat unui cetoacid. Acest proces este catalizat de aminotransferaze care se gasesc in cantitati foarte mari in ficat, dar sunt de asemenea prezente in alte tesuturi, cum ar fi rinichi, muschi, inima, plamani si creier. Transaminaza glutamic-oxalacetica (aspartat aminotransferaza, AST) a fost cel mai intens studiata. Niluri crescute se pot gasi in ser, secundar variatelor tipuri de lezare hepatica (de exemplu
hepatita acuta virala si indusa medicamentos). Ca rezultat al transaminarii, aminoaciziipot intra in ciclul acidului citric si apoi pot functiona in meolismul intermediar al glucidelor si lipidelor. Majoritatea aminoacizilor neesentiali sunt de asemenea sintetizati in ficat prin transaminare. Dezaminarea oxidativa, care duce la conrsia aminoacizilor la cetoacizi (si amoniac), este catalizata de L-aminoacid oxidaza, cu doua exceptii: oxidarea glicinei este catalizata de glicin-oxidaza, iar oxidarea acidului glutamic este catalizata de glutamic dehidrogenaza. In cazul lezarilor hepatice sere (de exemplu necroza hepatica masiva), utilizarea aminoacizilor este afectata, nilul aminocizilor liberi din sange creste si se poate produce o aminoacidurie de tip "supraincarcare\" (daca functia renala nu este, de asemenea, afectata).
Productia de uree este in stransa legatura cu caile meolice descrise mai sus, oferind un mijloc de eliminare a amoniacului, produsul toxic al meolismului azotului. Tulburarea acestui proces are o importanta clinica deosebita la pacientii cu boli hepatice sere, acute si cronice. Fixarea sub forma de uree a amoniacului derivat din aminoacizi este realizata prin intermediul ciclului Krebs-Henseleit. Treapta finala a acestui ciclu, formarea ureei prin intermediul arginazei, este irersibila, in bolile hepatice avansate, sinteza ureei este adesea scazuta, ducand la o acumulare de amoniac, de obicei cu o reducere semnificativa a nilului ureei sanguine, un semn nefavorabil de prognostic, prestitor de
insuficienta hepatica. Acest semn poate fi ascuns de o afectare renala suprapusa, care se dezvolta adesea la pacientii cu insuficienta hepatica sera. Ureea este excretata in principal de catre rinichi, dar aproximativ 25% difuzeaza in intestin, unde este conrtita in amoniac, prin intermediul ureazei bacteriene. Productia intestinala de amoniac rezulta si din dezaminarea bacteriana a aminoacizilor neabsorbiti si a proteinelor derivate din alimente, celule exfoliate sau sange din tractul gastrointestinal.
Amoniacul intestinal este absorbit si transportat la ficat prin intermediul nei porte unde este transformat din nou in uree. Rinichiul produce de asemenea cantitati variate de amoniac, mai ales prin dezaminarea glutaminei. Contributiile
intestinului si rinichiului la sinteza amoniacului au implicatii importante in abordarea starilor de hiperamonemie, frecnt intalnite la pacienti cu boala hepatica avansata, de obicei asociata cu existenta sunturilor portosistemice.In timp ce mediatorii chimici specifici ai encefalopatiei hepatice raman necunoscuti, si pot include compusi benzodiazepinici endogeni, nilurile ridicate ale amoniacului sanguin se coreleaza in general cu dezvoltarea encefalopatiei, desi aproximativ 10% din acesti pacienti au niluri normale ale amoniacului sanguin ( modulul 299). In plus, masurile terapeutice care reduc nilul amoniacului seric conduc de obicei la imbunatatirea starii clinice. Diferitele mecanisme cunoscute ce conduc la cresterea nilurilor amoniacului sanguin la pacientii cu
ciroza sunt ilustrate in ura 293-l si includ urmatoarele:
1. Daca in
intestin exista in exces substante azotate (din sangerari sau proteine alimentare), se vor forma cantitati excesi de amoniac prin dezaminarea bacteriana a aminoacizilor. Daca motilitatea intestinala este diminuata, cum se intampla in constipatie, productia bacteriana de amoniac va creste prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumen.
2. Daca functia renala este in declin (ca in sindromul hepa-torenal), nilul ureei sanguine creste, ducand la difuziunea crescuta de uree in lumenul intestinal, unde ureaza bacteriana o transformam amoniac.
3. Daca functia hepatica este in mod semnificativ deprimata, se poate produce scaderea sintezei de uree cu scaderea consecutiva a eliminarii amoniacului.
4. Daca decompensarea hepatica este acompaniata de alcaloza (adesea datorata hiperntilatiei de origine centrala) si de hipopotasemie, poate exista o scadere a disponibilitatii
renale a ionilor de hidrogen; ca rezultat, amoniacului produs din glutamina prin actiunea glutaminazei renale i se permite a intra in na renala (mai degraba decat a fi excretat ca ion de amoniu), conducand la cresterea nilului amoniacului in sangele periferic. in plus, hipopotasemia insasi conduce la cresterea productiei renale de amoniac.
5. Daca este prezenta
hipertensiunea portala si exista anastomoze intre na porta si nele sistemice, aceste sunturi portosistemice vor permite amoniacului intestinal sa evite detoxi-ficarea hepatica, conducand la niluri crescute ale amoniacului sanguin. Ca urmare, datorita sunturilor portosistemice, se pot dezvolta niluri crescute ale amoniacului in conditiile existentei unei disfunctii hepatocelulare relativ modeste.
Nu este clar care sunt efectele acestor factori asupra altor compusi care pot juca un rol in dezvoltarea encefalopatiei hepatice.
pH-ul sanguin este un important factor suplimentar pentru determinarea momentului in care un anumit nil al amoniacului sanguin va fi nociv pentru sistemul nervos central. Cu cat pH-ul este mai alcalin, cu atat un anumit nil al amoniacului este mai probabil a fi toxic. La 37°C, pK-ul amoniacului este 8,9; aceasta este suficient de aproape de pH-ul sangelui pentru ca modificari minore ale pH-ului sa afecteze raportul amoniu/amoniac. Deoarece amoniacul neionizat trarseaza membranele cu mai mare usurinta decat ionii de amoniu, alcaloza favorizeza intrarea amoniacului in creier (cu schimbari ulterioare ale meolismului celular), prin deplasarea catre dreapta a echilibrului urmatoarei reactii:
NH4+ + OH O NH3 + HOH
Ca rezultat, alcaloza va creste nu numai nilurile amoniacului din sangele periferic prin mecanisme renale, ci si nilurile tisulare prin influentarea difuziunii amoniacului prin membrane. In mod similar, modificari ale pH-ului continutului rumenului intestinal vor afecta si echilibrul dintre ionul amoniu si amoniac; un lumen intestinal mai alcalin va inclina balanta in favoarea amoniacului, permitand o absorbtie crescuta. in teorie, laxatile care produc o acidifiere relativa a continutului luminai (de exemplu lactuloza) pot fi mai eficiente decat alte laxati ca agenti in tratamentul encefalopatiei hepatice. Totusi, acest efect teoretic asupra echilibrului dintre ionul amoniu si amoniac nu a fost niciodata demonstrat convingator in ceea ce priste laxatile cunoscute.
