Hormonii tiroidieni influenteaza cresterea si maturarea tisulara, respiratia celulara, consumul total de energie si turnover-ul tuturor substraturilor esentiale,
vitamine si hormoni, chiar si al hormonilor tiroidieni. Unele actiuni hormonale asupra meolismului celular se exercita la nivelul mitocondriilor, influentand meolismul oxidativ, sau la nivelul membranei plasmatice si reticulului endoplasmic, influentand activitatea Ca2+-ATP-azei si fluxul transcelular al substraturilor si cationilor. Totusi, actiunea primara a hormonilor se realizeaza prin legarea de unul sau mai multe complexe de receptori intracelulari, care, la randul lor, se fixeaza pe situsuri reglatoare specifice de la nivel cromozomial, influentand expresia genica ( modulul 327). Exista doua clase de receptori pentru
hormonii tiroidieni (TR), TRa si TR|3, care sunt codati de gene situate pe cromozomii 17 si respecti3. Prin diferite moduri de clivare, aceste doua gene genereaza izoforme suplimentare (a1( a2, P1( (32 etc). Proteinele TR fac parte din superfamilia de gene codate de mARN a omologilor celulari (c) ai protooncogenei retro
virale aviane v-erb A. Genele TR, c-erb-A-a (TRa) si c-erb-A-$ (TR|3), codifica receptorii proteici care au un domeniu pentru fixarea T3 si un domeniu pentru fixarea ADN. Zona ce fixeaza ADN se ataseaza de secventele reglatoare ale genelor-tinta cu transcriptie reglata de T3 (de exemplu genele pentru TSH, prolactina, hormon de crestere). Printr-o interactiune silizata de proteinele auxiliare TR (TRAPs), activarea si modularea ratelor transcriptiei sunt mediate de catre secventele reglatoare numite elemente de raspuns
tiroidian (TREs). Astfel, in
hipofiza legarea complexelor T3-TR de TREs serveste la inhibarea expresiei genelor necesare pentru sinteza subunitatilor a si (3 ale TSH. in timp ce hipofiza poate contine cele mai mari concentratii de TR, toate tesuturile cu afinitate nucleara crescuta pentru fixarea T3 exprima receptori TRa si TR|3. Concentratii crescute de c-erb-A-^>l se afla in creier, ficat,
cord si rinichi. Lipsa variabila a raspunsului la T3 in diferite tesuturi ("rezistenta\") se datoreaza mutatiilor punctiforme la nivelul domeniului ce fixeaza T3, din receptorii TR|3 ( mai jos).
REZISTENTA LA HORMONII TIROIDIENI
Rezistenta generalizata la actiunea hormonilor tiroidieni (GTHR) este un sindrom caracterizat prin scaderea raspunsului la niveluri crescute de
hormoni tiroidieni. Rezistenta se asociaza cu un nivel ridicat de T4 si T3 libere circulante, un nivel inadecvat, normal sau crescut (nesupresat) de TSH si cu o reactivitate intacta a TSH la TRH. Au fost descrise familii intregi ai caror membri aveau niveluri variabile de rezistenta; reactivitatea tesuturilor tinta poate varia la acelasi individ. La nivel molecular, mai multe fenotipuri par a se datora diferitelor mutatii ce afecteaza functia receptorilor TR|3. Manifestarile clinice includ reducerea staturii, hiperactivitate, scaderea atentiei cu deficit mental sau incapacitate de invatare si gusa. Pacientii cu GTRH pot fi eutiroidieni sau hipotiroidieni, diagnosticul diferential incluzand rezistenta izolata a hipofizei la actiunea hormonilor tiroidieni si tumorile hipofizare secretante de TSH, afectiuni in care de obicei exista hipertiroidie. Indicatiile de tratament in GTRH variaza in functie de manifestarile clinice, insa prezenta unui nivel seric crescut de TSH reflecta nevoia suplimentara de hormoni tiroidieni, doza necesara depinzand de capacitatea de raspuns tisular la hormonii tiroidieni.
REGLAREA ACTIVITATII TIROIDEI
Activitatea tiroidei este reglata prin doua mecanisme generale, unul supratiroidian si unul intratiroidian (ura 331-2). Mediatorul reglarii supratiroidiene este TSH, o glicoproteina secretata de celulele bazo file (tireotrope) ale hipofizei anterioare. TSH stimuleaza hipertrofia si hiperplazia tiroidei; accelereaza majoritatea proceselor meolismului intermediar la nivelul tiroidei; creste sinteza de acizi nucleici si proteine, inclusitireoglobulina, si stimuleaza sinteza si secretia hormonilor tiroidieni.
Reglarea secretiei TSH se efectueaza prin doua mecanisme opuse la nivelul celulelor tireotrope. Hormonul eliberator al tireotropinei (TRH), o tripeptida de origine hipotalamica, stimuleaza secretia si sinteza TSH, in timp ce hormonii tiroidieni inhiba mecanismul secretor al TSH direct si prin antagonizarea actiunii TRH. Astfel, homeostazia secretiei de TSH este realizata prin feedback negatide catre hormonii tiroidieni, iar pragul pentru inhibitia feedback este aparent fixat de catre TRH. TRH ajunge la hipofiza prin sistemul port hipofizar si se fixeaza pe receptori specifici cu afinitate crescuta din membrana plasmatica a celulelor tireotrope. Activarea sistemului adenilat ciclazei sau o translocare concomitenta a calciului extracelular in celule initiaza eliberarea TSH. In afara de stimularea eliberarii TSH-ului depozitat, TRH creste sinteza acestuia prin transcriptia si translatia genelor subunitatii |3. TRH are rol si in procesarea posttranslationala a TSH, rol demonstrat de faptul ca la pacientii cu hipotiroidism hipotalamic TSH are o activitate biologica redusa. Efectul feedback negatial hormonilor tiroidieni pare a avea loc exclusila nivelul celulelor tireotrope. Experimental, hormonii tiroidieni inhiba productia mARN a TRH si a prehormonului TRH si reduc numarul receptorilor pentru TRH de la nivelul celulelor tireotrope, alterand astfel reactivitatea lor la TRH. Actiunea feedback negativa majora a hormonilor tiroidieni se produce la nivelul hipofizei si este mediata de fixarea hormonilor de TR in nucleul celulelor tireotrope, rezultand o reducere a expresiei genelor pentru subunitatile a si |3 ale TSH. Arbitrul principal al actiunii hormonilor tiroidieni la nivelul hipofizei este T3, atat cel produs local din T4 intrahipofizar, cat si cel provenit din plasma. Nu este sigur daca T4 este eficient la nivelul hipofizei, insa exista alti factori care modifica secretia de TSH si raspunsul sau la TRH. Somatostatina si dopamina par a fi inhibitori fiziologici ai secretiei de TSH. Estrogenii cresc reactivitatea la TRH, in timp ce glucocorticoizii o inhiba. Si catecolaminele sunt implicate, cele o^-adrenergice fiind inhibitoare, iar cele a2-adrenergice fiind stimulatoare. Experimental, factorul de necroza tumorala si interleukina 1 inhiba secretia de TSH, avand un posibil rol in sindromul bolnavilor eutiroidieni.
Si reglarea intratiroidiana este importanta. Modificarile continutului de iod organic la nivelul glandei determina modificari corespunzatoare ale activitatii de transport a iodului tiroidian si astfel regleaza cresterea, incorporarea aminoacizilor, meolismul glucozei si sinteza acizilor nucleici. Aceaste influente sunt evidente in absenta stimularii prin TSH, putand fi denumite autoreglatoare, insa cel mai important rol al lor este modificarea raspunsului la TSH (inhibarea imbogatirii cu iod si cresterea eliminarii iodului), probabil prin influentarea producerii AMP ciclic, consecutistimularii TSH. Citokinele pot exercita efecte stimulatoare sau inhibitoare asupra sintezei sau secretiei hormonilor tiroidieni sau asupra interactiunilor cu TSH, insa semnificatia fiziologica sau fiziopatologica a acestor substante (de exemplu, peptidul natriuretic atrial, factorul de necroza tumorala, factorul de influentare a cresterii, factorul de crestere a epidermului, endotelina) ramane sa fie clarificata.
