Terapia imunosu-presiva deprima in general toate raspunsurile imune, inclusiv pe cel fata de bacterii, fungi si chiar
tumori maligne. in anii \'50, cand a inceput transtul renal, s-a impus iradierea subletala totala a corpului. Suntem in situatia in care este accesibila imunosupresia farmacologica sofisticata, dar ramane riscul promovarii infectiilor si malignitatilor. Agentii supresorii ai raspunsului imun sunt discutati in paragrafele urmatoare.
Medicamente
Azatioprina, un analog al mercaptopurinei, a fost pentru doua decade piesa de rezistenta a terapiei imuno-supresoare la oameni. Acest agent poate inhiba sinteza ADN-ului, ARN-ului sau a amandurora. Deoarece diviziunea celulara si proliferarea sunt o parte indispensabila a raspunsului imun la stimularea antigenica, supresia obtinuta prin acest agent poate fi mediata prin inhibarea mitozei celulelor limfoide competente imunologic, interferand cu sinteza ADN-ului. Suplimentar, imunosupresia poate fi cauzata de blocarea sintezei ARN-ului (posibil ARN mesager), inhiband prelucrarea anti-genelor anterior stimularii limfocitelor. Acest medicament are totusi un efect redus in reprimarea raspunsului imun secundar. Terapia cu azatioprina in doze de 1,5-2 mg/kg/zi este in general adaugata ciclosporinei ca mijloc de reducere a necesarului celei din urma. Deoarece azatioprina este rapid meolizata de ficat, nu este necesara adaptarea dozei direct la functia renala, desi prin retentia meolitilor azatioprinei rezulta
insuficienta renala. Unii pacienti sunt neobisnuit de sensibili la acest medicament, mai ales cand functia lor renala este compromisa si necesita reducerea dozei datorita leucopeniei si, ocazional, trombocitopeniei. Cantitati excesive de azatioprina pot de asemenea cauza icter,
anemie si alopecie. Daca este absolut necesara administrarea concomitenta de allopurinol, doza de azatioprina trebuie redusa deoarece inhibitia xantin-oxidazei intarzie degradarea. Aceasta combinatie este cel mai bine sa fie evitata.
Mycofenolat mofetil este acum utilizat in locul azatioprinei in multe centre. Are un mod de actiune similar si un grad usor de toxicitate gastrointestinala, dar produce supresie minima a maduvei osoase. Avantajul sau este cresterea puterii de prevenire a rejectiei.
Glucocorticoizii sunt auxiliari importanti ai terapiei imuno-supresoare. Dintre toti agentii folositi, prednisonul are efectele cele mai usor de evaluat si in doze mari este eficient pentru anularea rejectiei. in general se administreaza imediat inainte sau in timpul transtului 200 pana la 300 mg de prednison, si doza se reduce gradat cu 30 mg pe saptamana. Efectele adverse ale glucocorticoizilor, in special deteriorarea procesului de vindecare a plagilor si predispozitia la infectii, fac sa fie necesara scaderea dozei cat de repede se poate in perioada postoperatorie imediata. De obicei, metil-prednisolonul in doza de 0,5 pana la 1,0 g intravenos este administrat imediat dupa punerea diagnosticului de incepere a rejectiei, si continuat timp de 3 zile in doza unica. Cand medicamentul este eficient, rezultatele apar de obicei in 96 h. Asemenea "ritm\" de administrare a dozelor este mai putin eficient in rejectia cronica. Cei mai multi pacienti a caror functie renala este sila dupa 6 luni sau un an nu necesita doze mari de prednison; de obicei se mentin dozele intre 10 si 15 mg/zi. Multi pacienti tolereaza un tratament steroidic alternativ fara un risc crescut de rejectie.
Un efect important al steroizilor este cel pe sistemul monocite-macrofage, prevenind eliberarea IL-6 si IL-l. Limfopenia consecutiva unor doze mari de glucocorticoizi este in primul rand datorata sechestrarii limfocitelor sanguine recirculate in tesutul limfoid.
Ciclosporina este un peptid fungic cu activitate imuno-supresiva puternica. Actiunea sa consta in blocarea transcrierii ARNm pentru IL-2 si alte citoxine pro inflamatorii, astfel inhiband proliferarea celulelor T. Cu toate ca are efect si singura, ciclosporina este mult mai eficienta in combinatie cu glucocorti-coizii. Din moment ce ciclosporina blocheaza productia IL-2 din celulele T helper (CD4+), combinarea ei cu steroizii este de asteptat sa produca un blocaj dublu in secventa: macrofage -> IL-6/TL-l -> celule T -> IL-2. Conform asteptarilor, rezultatele clinice pe cateva mii de transte
renale au fost impresionante. Dintre efectele ei toxice (nefrotoxicitatea, hepatotoxicitatea, hirsutismul, tremorul, hiperplazia gingivala, diabetul) numai nefrotoxicitatea prezinta o problema serioasa a tratamentului si este discutata in continuare.
Tacrolimus (FK-506) este un macrolid fungic cu mod de actiune si efecte secundare similare ciclosporinei. Inducerea de no a diabetului zaharat este mai frecventa la tacrolimus. Medicamentul este mult utilizat in transtul de ficat pentru care este aprobat de Food and Drug Administration si poate fi incercat ca alternativa la pacientii renali a caror rejectie este slab controlata de ciclosporina.
Sicrolimus (anterior numit rapamicin) este alt macrolid fungic, dar cu un mod diferit de actiune: anume, inhiba factorul de crestere al celulei T, prevenind raspunsul la IL-2 si alte
citoxine. in studiile clinice el pare a fi promitator in combinatie cu ciclosporina.
Anticorpi antilimfocitari
Cand serul de la animale imunizate fata de limfocitele gazdei este injectat la primitor, se produce o deprimare marcata a imunitatii celulare in tesutul grefat. Actiunea imunitatii mediate celular este mai importanta decat a imunitatii umorale. O fractiune globulinica a serului (globuline antilimfocitare - GAL) este agentul implicat de obicei. Pentru folosirea la oameni, limfocite periferice umane, timocite sau limfocite din
splina sau fistulele duetului toracic au fost injectate la cai, iepuri sau capre pentru a produce ser antilimfocitar, din care se separa fractiunea globulinica. Desi GAL sau GAT (globulina antitimocitara) sunt eficiente fara discutie in prelungirea vietii grefelor la animale, eficacitatea lor in transtul tesutului uman este mai putin clara deoarece variaza de la sursa la sursa. Anticorpii heterogeni impotriva subtipurilor de limfocite T, sub forma anticorpilor monoclonali antiumani de la soareci pot oferi o forma mai precisa si mai standardizata de terapie. OKT3, folosit deja in clinica, este un asemenea anticorp. El este directionat spre moleculele CD3 care formeaza o portiune a complexului antigen-receptor al celulei T; prin urmare, CD3 este exprimat pe toate celulele T mature. Moleculele CD4 sau CD8 sunt, de asemenea, parte a aglomerarii de molecule complet activate, iar
anticorpii monoclonali fata de acestea, ofera potentialul obtinerii unei actiuni mai selective a subtipurilor celulelor T. Alta abordare catre o terapie mai selectiva consta in a tinti lantul 6-55 kDa sau lantul a-70 kDa ale receptorului IL-2, exprimate numai pe celulele T care au fost recent activate. Problema cu astfel de
anticorpi de soarece este posibilitatea dezltarii de anticorpi umani antisoarece (HAMA), un eveniment ce limiteaza perioada efectiva de utilizare. Studiile clinice de inginerie genetica cu anticorpi monoclonali "umanizati\" sunt in curs de desfasurare. Aceasta abordare ofera posibilitatea imbunatatirii clearance-ului si distrugerii limfocitelor tinta si reducerea dezltarii HAMA.
