Factori agresivi: acidul si pepsinele Mucoasa gastrica poseda o capacitate extraordinara de secretie a acidului clorhidric. Celulele parietale (mucoasa oxintica), dispersate de-a lungul glandelor mucoase ale corpului si fundului stomacului secreta acid clorhidric printr-un proces care implica fosforilarea oxidati (ura 284-l). Concentratia estimata a HC1 secretat de celulele parietale este de aproximativ 160 mAf. Fiecare ion de hidrogen (H+) secretat este acompaniat de un ion de clor (CI\"). Pentru fiecare ion de hidrogen secretat in lumenul gastric, se elibereaza un ion de bicarbonat (HCO3~) in circulatia venoasa gastrica, responsabil de asa-numitul flux alcalin. Bicarbonatul este eliberat din acidul carbonic generat din dioxidul de carbon de catre anhidraza carbonica a celulelor parietale. Etapa finala a secretiei ionilor de hidrogen este realizata de o pompa de protoni (H+/-K+-ATP-aza), localizata la nivelul membranei apicale microvilozitare si al aparatului tubocular al celulelor parietale. Aceasta ATP-aza H+\' -K+ schimba hidrogenul pentru potasiu prin membrana micro-vilozitara.
La reglarea secretiei acide gastrice participa factori multipli, chimici, neurologici si hormonali. Secretia acida este stimulata de gastrina si
fibrele g ale postganglionare prin intermediul receptorilor colinergici muscarinici de la nivelul celulelor parietale. Gastrina, cel mai puternic stimulant cunoscut al secretiei acide gastrice, este continuta si eliberata in circulatie din granulele secretarii citoplasmatice ale celulelor gastrinice (celulele G), dispuse izolat sau in mici grupuri de-a lungul celulelor epiteliale de acoperire din portiunea mijlocie si profunda a glandelor antrale pilorice. Eliberarea de gastrina este stimulata de neuropeptidul eliberator de gastrina si este inhibata de somatostatina produsa de celulele D din antru. in tesuturi si in circulatie, gastrina se afla sub diverse forme moleculare. Forma principala a gastrinei in mucoasa antrala este gastrina heptadecapeptidica (G-l7), care contine 17 resturi de aminoacizi, portiunea acti fiind reprezentata de amida tetrapeptidica de la capatul carboxiterminal (Trp-Met-Asp-Phe-NH2). Gastrina II este o forma in care restul tirozil din pozitia 12 este sulfatat, iar gastrina I este forma nesulfatata. G-l7 constituie peste 90% din gastrina din mucoasa antrala. Aproximativ doua treimi din gastrina serica este reprezentata de o forma moleculara mai mare de gastrina, care contine 34 de aminoacizi (G-34). Cu toate ca G-l7 are un timp de injumatatire mai scurt decat G-34, G-l7 circulanta este aproximativ la fel de puternica in stimularea secretiei acide gastrice ca si G-34. Gastrina este prezenta, de asemenea, in mucoasa duodenala, and concentratia cea mai mare la nivelul duodenului proximal (aproximativ 10% din concentratia antrala). Concentratia mucoasa a gastrinei si proportia de G-l7 scad cu progresia in jos spre duoden.
Efectele gastrinei si cele ale stimularii g ale asupra secretiei acide gastrice sunt corelate intim. Stimularea gala creste secretia acida gastrica stimuland colinergic celulele parietale si eliberarea de gastrina din celulele G antrale in circulatie (atat prin inhibarea eliberarii de somatostatina din celulele D antrale cat si prin stimularea directa a celulelor G), si determinand scaderea pragului celulelor parietale privind raspunsul la concentratiile gastrinei circulante.
Mucoasa gastrica contine cantitati mari de histamina, continuta in granulele citoplasmatice din mastocite si din celulele enterocromafin-like (ECL), celule endocrine epiteliale distribuite izolat in glandele oxintice, frecvent in contact direct cu celulele parietale. Recunoasterea rolului histaminei in secretia acida a fost sustinuta de descoperirea antagonistilor receptorilor H2 care inhiba competitiv actiunea histaminei asupra receptorilor H2 care sunt localizati pe celulele parietale gastrice, pe cele atriale cardiace si pe cele ale musculaturii netede uterine. Aceste medicamente exercita efecte neglijabile asupra receptorilor Hj, care sunt inhibati rapid de catre antihistaminicele conventionale (antagonistii receptorilor Hj). Antagonistii receptorilor H2 (de exemplu cimetidina, ranitidina, famotidina si nizatidina) inhiba secretia acida bazala, ca si secretia determinata de raspunsul la ingestia de alimente, la gastrina, histamina, hipoglicemie sau stimularea gala. Histamina este cel mai important stimulant al secretiei de acid gastric si este eliberata de celulele ECL atat prin actiunea gastrinei cat si a activitatii colinergice.
Membranele laterobazale ale celulelor parietale contin receptori pentru histamina, gastrina si acetilcolina, care stimuleaza secretia acida, ca si pentru prostaglandine si somatostatina care inhiba secretia acida (ura 284-l). Receptorii celulelor parietale pentru histamina sunt membri ai clasei de receptori membranari cuplati proteinei G. Histamina stimuleaza secretia acida gastrica prin cresterea adenozin-monofosfatului ciclic (AMPc) in celulele parietale, actind astfel proteinkinazele dependente de AMP ciclic. Gastrina stimuleaza secretia acida gastrica prin stimularea directa a celulelor parietale si prin stimularea eliberarii de histamina din celulele ECL. Gastrina si acetilcolina, care nu stimuleaza productia de AMP ciclic, stimuleaza secretia acida prin cresterea calciului citosolic in celulele parietale. Prostaglandinele si stomatostatina actioneaza prin proteinele G inhibitoare care reduc generarea de AMP ciclic; somatostatina inhiba, de asemenea, eliberarea de histamina din celulele ECL.
Stimulul fiziologic principal al stimularii secretiei acide gastrice este reprezentat de ingestia de alimente. Clasic, reglarea secretiei acide gastrice a fost clasificata in trei faze: cefalica, gastrica si intestinala. Aceasta clasificare are o anumita loare pentru analiza factorilor care participa la reglarea secretiei acide gastrice. Faza cefalica cuprinde raspunsul gastric secretar acid la vederea, mirosul, gustul si anticiparea ingestiei unui aliment; faza gastrica este indusa de alimentele din stomac, iar faza intestinala survine dupa patrunderea alimentelor in lumenul
intestinului subtire. Faza cefalica, ce cuprinde componente corticale si hipotalamice, este mediata in special prin actire gala, care creste secretia acida gastrica, in principal prin stimularea directa a celulelor parietale si ECL si mai putin prin promorea eliberarii de gastrina. Faza gastrica rezulta prin stimularea receptorilor chimici si mecanici ai peretelui gastric de catre alimentele din lumen. Distensia mecanica a stomacului stimuleaza secretia acida gastrica, dar determina o eliberare redusa de gastrina; acest efect mecanic este inhibat de atropina si pare a fi mediat prin reflexe g ale. Prezenta alimentelor (in special proteine si produsi ai digestiei proteice) in stomac stimuleaza secretia acida gastrica prin cresterea eliberarii de gastrina. Prezenta alimentelor in intestinul subtire proximal stimuleaza faza intestinala a reglarii secretiei acide gastrice prin inducerea eliberarii unor mici cantitati de gastrina si alte peptide ce stimuleaza secretia de acid gastric si prin efectul direct al aminoacizilor absorbiti la nivelul celulelor parietale. Secretia de acid gastric bazala sau interdigesti poate fi considerata o a patra faza a secretiei acide. Aceasta faza nu este legata de alimentare, isi atinge rful in jurul miezului noptii si este minima in jur de ora 7 a.m., mecanismele nervoase detinand probabil rolul principal in reglarea acestei faze.
Secretia acida gastrica este stimulata atat de
cafeaua cu continut de cofeina, cat si de cea decofeinizata, ambele stimuland eliberarea de gastrina. Ingestia de bere si vin stimuleaza secretia acida gastrica, probabil datorita efectelor aminelor si substantelor
Inrudite, caci etanolul pur este un stimulant slab al secretiei acide. Calciul administrat intravenos stimuleaza secretia acida gastrica si produce cresteri minime ale nivelului seric de gastrina. Calciul administrat oral s-a demonstrat ca stimuleaza secretia acida gastrica in mod direct, adica fara o crestere a calciului sau gastrinei serice. Cu exceptia pacientilor cu gastrinom, hipercalcemia nu este, de regula, asociata cu hipersecretie acida gastrica sau cu o gastrina serica crescuta.
Secretia acida gastrica poate fi inhibata de prezenta acidului in stomac sau in duoden, de hiperglicemie sau de solutii hipertone sau grasimi in duoden. Reducerea pH-ului gastric la 3,0 produce o inhibitie partiala a eliberarii de gastrina;
0 reducere mai marcata, la 1,5 sau sub 1,5, determina blocarea completa a eliberarii gastrinei ca raspuns la majoritatea stimulilor. Somatostatina pare a detine un rol important in acest feedback inhibitor al secretiei de gastrina, indus de acid. Celulele endocrine ale mucoasei antrale care contin somatostatina (celulele D) prezinta prelungiri citoplasmatice care se extind spre celulele gastrinice si parietale invecinate. Somatostatina reduce secretia acida gastrica prin inhibarea eliberarii de gastrina, prin inhibarea directa a secretiei celulelor parietale si prin inhibarea eliberarii de histamina de catre celulele ECL. Prezenta acidului in
duoden scade secretia gastrica de acid, cel mai probabil prin stimularea eliberarii in circulatie a unor peptide intestinale, cum ar fi secretina, care inhiba secretia acida gastrica. Prezenta grasimilor in duoden poate inhiba, de asemenea, secretia acida gastrica; in acesta actiune pare a fi implicat peptidul gastric inhibitor (PGI). Mecanismul prin care hiperglicemia sau hiperosmola-litatea intraduodenala inhiba secretia acida gastrica nu este cunoscut. Alte peptide mici ale mucoasei intestinale care poseda capacitatea de a inhiba secretia acida gastrica sunt peptidul intestinal soactiv (PIV), enteroglucagonul, neuro-tensina, peptidele YY si urogastrona, dar felul in care aceste peptide contribuie la reglarea fiziologica a secretiei acidului gastric nu a fost definit.
Efectele proteolitice ale pepsinelor si proprietatile corozive ale acidului gastric secretat contribuie la lezarea tisulara care conduce la dezvoltarea ulcerului peptic. Acidul gastric catalizeaza clijul moleculelor de pepsinogen inactiv, convertindu-le in molecule active, proteolitice, de pepsina, si genereaza si pH-ul scazut, adect activitatii pepsinelor. Activitatea pepsinelor este maxima la un pH de aproximativ 2,0 si este redusa marcat la un pH peste 4,0 si sunt denaturate si inactite ireversibil la un pH neutru sau alcalin. in sucul gastric este prezenta o rietate de pepsinogeni si pepsinele active respective. Pepsinogenii (si pepsinele respective) au fost clasificati pe baza unor tehnici imunochimice in PGI sau A (pepsinogenii de la 1 la 5) sau PG II sau C (pepsinogenii 6 si 7). Pepsinogenul
1 se gaseste in celulele principale si celulele mucoase din corpul si fundul stomacului. Pepsinogenul II este localizat in celulele mucoasei corpului si ale fundus-ului gastric, in celulele glandelor pilorice, in glandele duodenale Brunner, in celulele mucoase ale glandelor cardiale gastrice. Atat PG I, cat si PG II sunt prezenti in plasma, in timp ce in
urina intalnim numai PG I. in general, exista o corelatie directa intre concentratia serica a PG I si secretia acida gastrica maximala. Majoritatea agentilor care stimuleaza secretia acida gastrica stimuleaza si secretia de pepsinogen. Actiunea coliner-gica este semnificati, in special in promorea secretiei de pepsinogen. Cu toate ca inhiba secretia gastica, secretina stimuleaza secretia de pepsinogen.
Pe langa secretia de acid clorhidric, celulele parietale secreta si factorul intrinsec. Agentii care stimuleaza secretia acida gastrica stimuleaza si secretia factorului intrinsec.
Masurarea secretiei acide gastrice Debitul acid gastric se masoara colectand patru mostre consecutive la interle
de 15 minute pentru a determina debitul acid bazai (DAB) in timp de 1 ora. Se masoara volumul secretiei si concentratia acidului (prin titrare cu hidroxid de sodiu pana la un pH de 7,0 sau prin calcul pe baza formulei pH-ului sucului gastric aspirat). Agentul preferat pentru stimularea debitului acid maximal (DAM) al stomacului este pentagastrina (ce contine tetrapeptida C - terminala a gastrinei, biologic acti). Dupa colectarea secretiei bazale gastrice, sucul gastric este colectat la patru interle consecutive de 15 minute dupa injectarea subcutanta de pentagastrina (6 (ig/kg). DAM este cantitatea de acid aspirata timp de 1 ora dupa administrarea pentagastrinei. Debitul acid de rf (DAV) se calculeaza combinand cele mai mari doua debite din cele patru de mai sus, consecutive injectarii de pentagastrina si inmultind cu 2.
Masurarea secretiei acide gastrice bazale si stimulate a fost folosita in trecut la eluarea clinica a unor pacienti cu
ulcer peptic si este inca utilizata ca instrument de cercetare. La subiectii normali, lorile riaza in limite foarte largi si adeseori se suprapun peste cele inregistrate la cei cu UD, UG si chiar SZE. DAB mediu la barbatii normali fara boala ulceroasa cunoscuta este de aproximativ 0,8 (imol/s (2-3 mEq/ h). DAM mediu la barbatii normali este de aproximativ 6,4 (imol/s (23 mEq/h). In general, debitele acide bazale si stimulate la femei au lori cuprinse intre doua treimi si trei sferturi din cele masurate la barbati. La pacientii cu UD, lorile medii ale DAB sunt cuprinse intre 1 si 1,7 (imol/s (4-6 mEq/h) iar DAM mediu este de 8-l1 (imol/s (30-40 mEq/h), de asemenea cu riatii largi. Pacientii cu UG tind sa aiba secretia acida gastrica normala sau usor diminuata fata de subiectii normali. Efectele infectiei cu H. pylori asupra riatiilor debitului acid gastric fata de normal la pacientii cu
ulcer peptic sunt controversate, dar majoritatea dolor sugereaza persistenta unei usoare hipersecretii acide la multi pacienti cu UD dupa eradicarea H. pylori ( mai jos).
Masurarea debitului acid gastric poate fi utila in anumite situatii clinice, in special cand se suspecteaza SZE. Mai ales atunci cand se evidentiaza hipergastrinemie, masurarea debitului acid gastric face distinctia intre situatiile clinice caracterizate prin hipersecretie gastrica acida (de exemplu SZE) si cele caracterizate de aclorhidrie (de exemplu gastrita atrofica asociata cu
anemie pernicioasa).
Apararea mucoasei Mecanismele prin care
stomacul si duodenul normale rezista actiunii corozive a complexului acid-pepsina (mecanismele de rezistenta a mucoasei la injurii sau apararea mucoasei) nu au fost deocamdata complet definite. Totusi, au fost identificati o serie de factori care fie asigura, fie compromit apararea mucoasei (ura 284-2).
Mucusul gastric este important pentru apararea mucoasei si in prevenirea ulcerului peptic. Mucusul gastric este secretat de celulele mucoase ale epiteliului mucoasei gastrice si de glandele gastrice. Secretia de mucus este stimulata de iritarea mecanica sau chimica si de stimularea colinergica. Secretia de mucus se prezinta in doua faze: intr-o forma solubila in sucul gastric si ca un invelis insolubil gelatinos, cu o grosime de circa 0,2 mm, care acopera suprafata mucoasa a stomacului. In mod normal, gelul de mucus este secretat constant de celulele epiteliale ale mucoasei gastrice si este solubilizat constant de pepsina secretata in lumenul gastric. Atunci cand este intact, acest gel de mucus constituie un invelis lichid compact, care incetineste difuziunea ionilor si este impermeabil pentru macromolecule cum este pepsina (GM 34.000). Gelul intact de mucus impiedica reintrarea moleculelor de pepsina secretata in lumen, protejand astfel mucoasa gastrica de lezarea proteo-litica. Grosimea gelului este crescuta de prostaglandinele clasei E si este redusa de
aspirina si alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Glicoproteinele mucusului gastric contin, de asemenea, determinanti antigenici utilizati pentru clasificarea substantelor sistemului de grup sangvin AB(O). Aproximativ trei sferturi din populatie secreta suc gastric care contine aceste substante AB(O), persoanele respective fiind denumite secretori.
Ionii de bicarbonat, secretati de celulele gastrice epiteliale neparietale, patrund in gelul de mucus, contribuind la crearea unui microclimat cu un gradient substantial de ioni de hidrogen intre zona de gel dinspre lumenul gastric (pH 1-2) si zona de contact cu celulele mucoasei gastrice (pH 6-7). Fiind un invelis lichid compact, gelul mucos incetineste retrodifuziunea ionilor de hidrogen spre suprafata mucoasei gastrice, permitand tamponarea acestora de catre bicarbonat, in interiorul gelului. Secretia gastrica de bicarbonat este stimulata de calciu, de anumite prostaglandine din clasele E si F, de agentii colinergici si de dibutiril-guanozinmonofosfatul ciclic. Este inhibata de AINS, cum este aspirina, si de acetazolamida, agentii alfa-adre-nergici si de etanol.In mod normal, suprafata luminala a celulelor epiteliale gastrice si jonctiunile intercelulare stranse alcatuiesc o bariera a mucoasei gastrice aproape complet impermeabila pentru retrodifuziunea ionilor de hidrogen din lumen. Aceasta bariera poate fi intrerupta de acizii biliari, salicilati, etanol si acizi organici slabi, permitand astfel retrodifuziunea ionilor de hidrogen in tesuturile gastrice. Acest lucru poate determina leziuni celulare, eliberarea de histamina din celulele mastocitare, stimularea suplimentara a secretiei acide, lezarea selor sangvine mici,
hemoragii ale mucoasei si eroziuni sau ulceratii. intreruperea barierei mucoasei gastrice pare sa contribuie la dezvoltarea gastritei erozive hemoragice asociate ingestiei de etanol sau salicilati sau a altor forme de lezare a mucoasei gastrice. Datorita ratei mari a activitatii meolice si a necesitatilor semnificative de oxigen ale mucoasei gastrice, mentinerea fluxului sangvin normal al mucoasei gastrice constituie un element esential al rezistentei mucoasei fata de agresiuni. Scaderea fluxului sanguin al mucoasei, asociata de retrodifuziunea ionilor de hidrogen din lumen, constituie un factor important in producerea leziunilor mucoasei gastrice.
Prostaglandinele sunt abundente in mucoasa gastrica. S-a demonstrat prin experimente pe animale ca riate prostaglandine, in special cele ale clasei E, impiedica lezarea mucoasei gastrice, determinata de diferiti agenti. Prostaglandinele endogene stimuleaza secretia de mucus gastric si de bicarbonat din mucoasa gastrica si duodenala. Prostaglandinele participa la mentinerea fluxului sanguin al mucoasei gastrice si la integritatea barierei mucoasei gastrice si stimuleaza regenerarea celulelor epiteliale, ca raspuns la lezarea mucoasei.
