Ateroscleroza este cauza principala de moarte si invaliditate in tarile dezvoltate. Numele, derivat din limba greaca, se refera la ingrosarea intimei arteriale (sclerosis, "indurare\") si acumularea de lipide (athere, "terci\") ce caracterizeaza leziunea tipica. in ciuda familiarizarii noastre cu aceasta boala, unele din aspectele sale fundamentale raman insuficient cunoscute si intelese. Desi multi factori sistemici sau generali predispun la dezvoltarea sa, aceasta boala afecteaza preferential anumite regiuni ale circulatiei. Ateroscleroza produce manifestari clinice distincte in functie de patul circulator afectat si de caracteristicile leziunilor individuale care pot fi destul de heterogene. Ateroscleroza arterelor coronare produce de obicei angina pectorala si infarct miocardic (modulul 243 si 244). Ateroscleroza arterelor ce iriga sistemul nervos central provoaca frecnt ischemie cerebrala tranzitorie si accidente vasculare cerebrale (modulul 366). In circulatia periferica ateroscleroza poate determina claudicatie intermitenta si gangrena si poate pune in pericol viabilitatea membrului (modulul 248). Afectarea circulatiei shnice poate produce ischemie mezenterica si infarct intestinal. Ateroscleroza poate afecta rinichiul direct (de exemplu producand stenoza de artera renala) si, in plus, rinichiul e sediul frecnt al bolii ateroembolice Ateroscleroza arterei renale poate, de asemenea, sa contribuie la patogeneza hipertensiunii arteriale, aceasta din urma fiind ea insasi factor de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei (modulul 277).
Chiar si intr-un pat arterial determinat, ateroscleroza tinde sa se dezvolte focal, indeosebi in anumite regiuni predispuse, in timp ce menajeaza segmentele adiacente. De exemplu, in circulatia coronariana, portiunea proximala a coronarei descendente anterioare stangi are o predilectie deosebita pentru dezvoltarea bolii ocluzi aterosclerotice. De asemenea, ateroscleroza afecteaza preferential portiunile proximale ale arterelor renale si, in circulatia cerebrala, bifurcatia carotidelor. Alte artere, ca arterele mamare interne, rareori prezinta leziuni aterosclerotice, chiar daca sunt in apropierea vaselor afectate in mod obisnuit si le sunt similare structural. Leziunile aterosclerotice se formeaza adesea la bifurcatile arterelor, care sunt regiuni cu flux sanguin turbulent, sugerand ca factori locali de dinamica a fluidelor pot contribui la distributia focala a leziunilor.
Ateroscleroza se dezvolta focalizat atat in timp cat si in spatiu. Aterogeneza la om are loc tipic in decurs de mai multi ani, de obicei multe decade. Oricum, cresterea placii aterosclerotice e mai degraba discontinua decat liniara, cu perioade de liniste relativa punctata de episoade de evolutie rapida. Dupa o perioada de "liniste\", in general prelungita, ateroscleroza poate deni clinic manifesta. Expresiile clinice ale aterosclerozei pot fi cronice, ca in dezvoltarea anginei pectorale sile induse de efort sau claudicatia intermitenta predictibila si reproductibila. Inrs, un eniment clinic acut mult mai dramatic, precum infarctul miocardic sau un accident cerebro-vascular poate fi prima manifestare a ateroscleroze. Alti indivizi nu vor aa niciodata manifestari clinice de boala arteriala, chiar daca prezenta unei ateroscleroze sistemice e demonstrata postmortem. Recent, intelegerea motilor pentru care aceasta boala poate fi sila, insila sau silentioasa clinic a evoluat, dupa cum va fi discutat mai jos.
Modul in care ateroscleroza afecteaza un segment arterial variaza de asemenea, ca o trasatura suplimentara a heterogenitatii si complexitatii acestei boli. Ateromul e de obicei definit ca o leziune stenotica producand limitarea fluxului sau ocluzie arteriala. Totusi, ateroscleroza poate produce de asemenea ectazii si dezvoltarea bolii anevrismale cu cresterea calibrului lumenului. Aceasta expresie a aterosclerozei apare frecnt la nilul aortei, creand predispozitia la ruptura sau disectie mai degraba decat la stenoza sau ocluzie.
Heterogenitatea acestei boli si dirsitatea cauzelor ei, istoria naturala si manifestarile clinice par dificil de explicat. Oricum, cercetarile actuale furnizeaza principii fiziopatologice fundamentale pentru intelegerea acestui proces multifactorial. Pentru a da o orientare in abordarea clinica a pacientilor cu boala aterosclerotica, acest modul va lua in considerare fazele formarii, progresiei si complicarii leziunilor. in mod special, modulul va sublinia aspectele ce rezulta din biologia artero-sclerozei ceea ce asigura intelegerea profunda a patogeniei acesteia, cu referire la prenirea sau limitarea aterosclerozei si la tratamentul vizand reducerea manifestarilor sale.
INITIEREA ATEROSCLEROZEI
Acumularea si modificarea lipoproteinelor
La adultii normali, intima arterelor contine celule musculare netede proprii inlite in matricea extracelulara si acoperite de un singur strat de celule endoteliale vasculare (ura 242-lA). Luate impreuna, rezultatele experimentelor pe animale si studiul aterosclerozei umane sugereaza ca striurile lipidice reprezinta leziunea initiala a aterosclerozei. Formarea acestei leziuni precoce rezulta probabil din acumularea focala de lipoproteine in regiunea stratului intimai al arterei (ura 242-2.B). Particulele de lipoproteine transporta lipide precum trigliceridele si colesterolul in asociere cu proteine si fosfolipide ce fac lipidele solubile in sange. Particulele de lipoproteine cu densitate joasa (LDL) bogate in colesterol, sunt un exemplu de lipoproteine aterogenice ( modulul 341). Acumularea particulelor de lipoproteine in intima arteriala in timpul aterogenezei precoce poate sa nu rezulte doar din simpla crestere a permeabilitatii sau neetanseitatii endoteliului supraiacent. Mai degraba, aceste lipoproteine se pot acumula in intima arteriala deoarece se leaga de constituentii matricei extracelulare arteriale, care creste timpul de stationare in peretele arterial. Lipoproteinele care se acumuleaza in spatiul extracelular al intimei arteriale se leaga deseori de moleculele de proteoglicani ale matricei extracelulare arteriale. La locul formarii leziunii, ponderea diferitilor constituenti ai matricei poate varia in diferite moduri. De exemplu, din cele trei clase importante de proteoglicani, un exces relativ de molecule de heparan sulfat in raport cu keratan sulfat sau condroitin sulfat poate initia retentia de particule de lipoproteine prin legarea lor si incetinirea iesirii lor din leziunea in formare.
Particulele de lipoproteine din spatiul extracelular al intimei, mai ales cele legate de macromoleculele matricei pot suferi modificari chimice. Probele acumulate sustin rolul patogenic posibil al unor astfel de modificari in aterogeneza. Doua tipuri de alterari sunt de importanta deosebita in legatura cu modul cum factorii de risc initiaza aterogeneza: oxidarea si glicozilarea neenzimatica. Lipoproteinele aflate in spatiul extracelular al intimei, izolate de antioxidantii plasmatici, pot fi in mod particular susceptibile la modificarea oxidativa. LDL modificate prin oxidare, in loc sa fie chimic omogene, includ mai degraba o mixtura variabila si incomplet definita. Atat componentele lipidice cat si cele proteice ale acestor particule pot participa la procesele oxidati. Modificarile lipidelor pot include formarea de hidroperoxizi, lisofosfolipide, oxisteroli si produsi aldehidici de degradare a acizilor grasi. Modificarile componentelor apoproteice pot include atat rupturi ale lantului principal al peptidei cat si cuplarea anumitor reziduuri de aminoacizi (exemplu tipic lantul ce contine gruparea amino a Uzinei) cu componente ale lipidelor oxidate (9-hidroxinonenol sau malondialdehida). Do semnificati sustin prezenta unor astfel de entitati chimice in leziunile aterosclerotice. La diabeticii cu hiperglicemie prelungita apare probabil glicozilarea (glycation) nonenzimatica a apolipoproteinelor si a altor proteine arteriale putand de asemenea sa modifice in plus functia acestor componente si capacitatea lor de a accelera aterogeneza. Foarte multe studii experimentale sugereaza ca atat lipoproteinele glicozilate si cele modificate oxidativ, cat si constituentii lipoproteici, pot contribui la multe din enimentele celulare ulterioare pe parcursul dezvoltarii leziunilor.
Recrutarea leucocitelor si formarea celulelor spumoase
Recrutarea leucocitelor este cel de-al doilea pas in formarea striurilor lipidice (. 242-lC) Tipurile principale de globule albe gasite obisnuit in timpul dezvoltarii ateromului sunt celulele liniei mononucleare - monocite si limfocite. Un numar de molecule de adeziune sau receptori pentru leucocite exprimati pe suprafata celulelor endoteliale arteriale participa probabil la atragerea leucocitelor la nilul striului lipidic ce se formeaza. Moleculele de adeziune care prezinta un interes particular in aceasta privinta sunt reprezentate de molecule de adeziune ale celulelor vasculare 1 (VCAM-l) si molecule de adeziune intercelulare 1 (ICAM-l) (componente ale superfamiliei de imunoglobuline) si P-selectina (apartinand unei familii distincte de receptori leucocitari cunoscuti sub numele de selectine). Lysofosfatidilcolina un constituent modificat oxidativ al LDL, poate creste exprimarea VCAM-l. Acest exemplu ilustreaza cum acumularea de lipoproteine in intima arterei poate fi legata de recrutarea leucocitelor si de enimentele ulterioare in formarea leziunii.
Fortele laminare de scurgere cum sunt cele prezente in majoritatea regiunilor arteriale normale pot supresa exprimarea moleculelor de adeziune leucocitare de tipul VCAM-l. In locurile in care se formeaza de obicei leziunile aterosclerotice (de ex. punctele de ramificatie) exista adesea turbulente ale fluxului laminar. De asemenea, curgerea laminara a fluxului sangvin normal creste productia de oxid nitric (NO) a celulelor endoteliale. in afara binecunoscutelor sale proprietati vasodi-latatoare, aceasta molecula la nilurile joase produse in mod normal de catre endoteliul arterial, poate actiona ca autacoid antiinflamator local, limitand de exemplu exprimarea locala a VCAM-l. Astfel, endoteliul normal, secretand NO la un nil constant scazut, poate mentine vasodilatatia si impiedica adeziunea leucocitelor. Tulburarile locale ale fortelor hemo-dinamice pot influenta aceste mecanisme celulare de protectie impotriva initierii leziunilor aterosclerotice si pot ajuta la explicarea distributiei focale a leziunilor aterosclerotice.
Odata aderate la suprafata celulelor endoteliale arteriale prin interactiunea cu un receptor de tipul VCAM-l, monocitele si limfocitele penetreaza stratul endotelial si se localizeaza in intima (Fig 242-lD). La constituentii lipoproteinelor modificate se pot adauga citokine (o clasa de mediatori proteici ai inflamatiei) care pot regla exprimarea moleculelor de adeziune implicate in recrutarea leucocitelor. De exemplu citokinele de tipul interieukinei 1 (IL 1) si factorul a de necroza tumorala (TNFa) induc sau cresc exprimarea VCAM-l siICAM-l la nilul celulelor endoteliale. Cum lipoproteinele modificate pot induce eliberarea de citokine din celulele peretelui vascular, aceasta cale poate furniza o legatura suplimentara intre acumularea si modificarea lipoproteinelor si recrutarea leucocitelor. Migrarea directa a leucocitelor in peretele arterial, poate de asemenea rezulta din actiunile proteinelor modificate. De exemplu teste in vitro sugereaza ca LDL-ul oxidat promoaza chemotactismul leucocitelor. De asemenea, lipoproteinele modificate oxidativ pot determina producerea de catre celulele peretelui vascular a unor citokine chemotactice cum ar fi proteina 1 chemotactica pentru monocite (MCP-l).
Odata instalate in intima, fagocitele mononucleare se diferentiaza in macrofage, care in final devin celule spumoase incarcate cu lipide (. 242-lE-F). Transformarea fagocitelor mononucleare in celulele spumoase necesita absorbtia de particule lipoproteice prin endocitoza mediata de receptori. S-ar putea presupune ca binecunoscutii receptori pentru LDL ar media aceasta absorbtie. Totusi pacientii si animalele carora le lipsesc receptorii efectori pentru LDL din considerente genetice (de ex. in hipercolesterolemia familiala) au leziuni arteriale multiple si xantoame extraarteriale bogate in celule spumoase derivate din macrofage. De asemenea, colesterolul exogen inhiba exprimarea receptorilor pentru LDL astfel incat in conditiile hipercolesterolemiei nilul acestor receptori scade. Alte tipuri de receptori care sa medieze incarcarea cu lipide a celulelor spumoase includ receptorii macrofagici raspunzatori de eliminarea "reziduurilor\" care efectueaza preferential endocitoza lipoproteinelor modificate si alti receptori pentru LDL-ul oxidat sau pentru lipoproteinele beta cu densitate foarte mica (VLDL), un tip de lipoproteina al carei nil creste foarte mult in anumite stari hipercolesterolemice ( modulul 341). Imbibandu-se cu lipide din spatiul extracelular, fagocitele mononucleare pot participa la epurarea lipoproteinelor care se acumuleaza in leziunile ce se dezvolta. Unele macrofage incarcate lipidic pot parasi peretele arterial, actionand in sensul curatirii lipidelor de la nilul arterelor. Acumularea lipidelor, si de aici tendinta de formare a unui aterom apar daca in peretele arterial intra mai multe lipide decat ies via fagocite mononucleare sau alte cai. Astfel macrofagele pot juca un rol vital in balanta meolismului lipidic din peretele arterial in timpul aterogenezei. Anumite celule spumoase sunt distruse pe masura ce leziunea intimei se extinde, probabil prin apoptoza (moarte celulara programata) si/sau alte modalitati. Moartea fagocitelor mononucleare conduce la formarea in interiorul leziunii a unui miez necrotic bogat in lipide, un aspect caracteristic multor placi aterosclerotice complicate, (. 242-lF si 242-2A).
Ca si celulele peretelui vascular, macrofagele care preiau lipoproteinele modificate pot produce citokine si factori de crestere care provoaca unele dintre enimentele celulare ulterioare ce survin in leziunile ateromatoase complicate. Un numar de factori de crestere sau citokine elaborati de fagocitele mononucleare pot stimula proliferarea celulelor musculare netede si productia de matrice extracelulara care se acumuleaza in placile aterosclerotice. IL1 si TNFa sunt exemple de citokine care pot induce productia locala de factori de crestere incluzand factori de crestere derivati din plachete si factorul de crestere fibroblastic ce pot juca un rol in evolutia si complicarea placii. Alte citokine, in special interferonul y rezultat din celulele T activate de la nilul leziunilor, pot inhiba proliferarea de celule musculare netede si sinteza fibrelor interstitiale de colagen. Aceste exemple ilustreaza cum atero-geneza depinde probabil de un echilibru complex intre mediatorii care pot promova formarea leziunii si modalitatile de prenire a acestei formari.
Factorii care moduleaza initierea ateromului Elaborarea unor mici molecule de catre fagocitele mononucleare activate si de catre celulele peretelui vascular in leziunile ce se dezvolta poate de asemenea modula aterogeneza. Leucocitele fagocitare (la fel ca si endoteliul vascular si celulele musculare netede) pot produce radicali liberi de oxigen daca sunt stimulate corespunzator. Astfel de radicali liberi de oxigen pot modula cresterea celulelor musculare netede, pot activa expresia genelor inflamatiei via factorului nuclear kB al sistemului de control trasncriptional si pot anihila radicalii de oxid nitric, scazand efectul NO. Totusi, macrofagele din leziune pot fi activate astfel incat sa exprime forma inductibila a enzimei care sintetizeaza NO cunoscuta ca NO-sintetaza inductibila. Aceasta forma foarte activa a enzimei poate produce cresteri relativ mari, potential citotoxice de radicali ai oxidului nitric. In timp ce concentratia joasa de NO- produs de NO sintetaza constitutiva din celulele endoteliale poate aa efecte benefice, nilurile inalte produse de fagocitele activate pot fi daunatoare.
Exportul prin fagocite poate fi un raspuns la supraincarcarea lipidica locala in leziunea ce se dezvolta. Alt mecanism -transportul in sens opus al colesterolului mediat de lipoproteinele cu densitate mare (HDL) - poate furniza o cale independenta pentru inlaturarea lipidelor din aterom. Multiple studii obser-vationale au silit o relatie inrsa, stransa, intre nilul HDL-colesterolului si riscul accidentelor coronariene. Un nil mai mare de HDL poate explica in parte de ce femeile in premenopauza au mai putina ateroscleroza decat barbatii de aceeasi varsta. In diferite modele efectuate in vitro, HDL poate media indepartarea colesterolului din macrofagele incarcate lipidic. Un astfel de trasport inrs al colesterolului poate aparea in timpul aterogenezei umane si poate ajuta la explicarea efectului protector impotriva formarii leziunilor realizat de HDL.
Desi do clare sustin tulburarile lipoproteice ca factor de risc predispozant pentru formarea ateroamelor exista si alte etiologii care pot contribui sau pot modula aterogeneza (elul 242-l). De exemplu hipertensiunea arteriala este un factor de risc independent pentru accidentele coronariene. Sexul masculin si statusul postmenopauza, de asemenea cresc riscul dezvoltarii afectiunilor coronariene. Cum s-a mentionat, femeile in premenopauza au niluri mai mari de HDL decat barbati de aceeasi varsta. Cu toate acestea, un lou lipoproteic favorabil conteaza numai partial in protectia conferita de statusul premenopausal impotriva aterosclerozei. inca putin intelese, actiunile directe ale estrogenilor la nilul peretelui arterial pot contribui la unele dintre aceste efecte favorabile. Studii despre posibilele efecte vasculoprotectoare ale estrogenilor si rolul terapiei substituti cu estrogeni ca strategie antiatero-genica la femeile in postmenopauza sunt in crestere.
Diabetul zaharat accelereaza aterogeneza. Adaugata la binecunoscutele complicatii la nil microvascular date de diabet, o boala la nilul vaselor mari cum este ateroscleroza produce o crestere serioasa a mortalitatii in populatia suferinda de diabet ( modulul 334). Dislipidemiile asociate diabetului promoaza puternic aterogeneza. in particular, constelatia alcatuita din: rezistenta la insulina, hipertrigliceridemie si niluri scazute de HDL, adesea acompaniata de adipozitate centrala si hipertensiune, care este frecnta in diabetul de tip II par sa accelereze potentialul aterogenic. Dupa cum s-a remarcat mai sus, hiperglicemia poate promova glicozilarea nonenzimatica a LDL. LDL-ul modificat in acest fel, ca si LDL-ul modificat oxidativ, pot semnala multe dintre enimentele initiale in aterogeneza. Alte lipoproteine precum particulele bogate in trigliceride sau lipoproteina (a), pot de asemenea contribui la accelerarea aterogenezei la indivizii diabetici.
Lipoproteina (a) [Lp(a); numita adesea "lipoproteina a mic\" pentru a o distinge de apolipoproteina AI] asigura o potentiala legatura intre hemostaza si lipidele sangvine. Particula de Lp(a) consista dintr-o molecula apoproteica (a) legata printr-o grupare sulfhidril de portiunea apolipoproteica B a unei particule de LDL. Apoproteina (a) are similitudini structurale cu plasminogenul si poate inhiba fibrinoliza intrand in competitie cu plasminogenul. Alti factori de risc pentru ateroscleroza corelati cu coagularea sangelui includ niluri ridicate de fibrinogen sau de inhibitor-l al activatorului plasminogenului (PAI-l), un inhibitor al fibri-nolizei. Studii multiple au silit o corelatie intre nilurile plasmatice de fibrinogen si riscul coronarian. Sinteza fibri-nogenului, un reactant de faza acuta, creste in starile inflamatorii. Astfel, hiperfibrinogenemia la pacientii cu ateroscleroza constituita poate fi un fenomen secundar, dar poate contribui de asemenea la evolutia leziunilor si la riscul trombotic. Polimorfismul genei ce codifica PAI-l se poate de asemenea corela cu manifestari de ateroscleroza. Un alt factor de risc nonlipidic pentru accidentele coronariene este nilul crescut de homocisteina, ce poate actiona prin promovarea trombozei, desi fiziopatologia acestei asocieri e nesigura.
Relatia intre abuzul de tutun si ateroscleroza ramane de asemenea putin inteleasa. Scaderea rapida a riscului accidentelor cardiace care apare dupa oprirea fumatului de tigarete sugereaza ca tutunul poate determina tromboze sau alte enimente ce afecteaza silitatea placii precum si evolutia leziunii atero-sclerotice insasi. De exemplu, fumatorii de tutun au niluri crescute de fibrinogen care, asa cum s-a aratat mai sus, este o variabila asociata cresterii aterosclerozei si accidentelor cardiace acute. in alte situatii, antecedentele patologice inflamatorii pot predispune la ateroscleroza. De exemplu panarterita provocata de boala Kawasaki in copilarie poate determina dezvoltarea leziunilor vasculare in arterele adultului (modulul 319). Agentii infectiosi continua sa fie incriminati ca initiatori sau potentiatori ai aterogenezei. Au fost invocati in acest context atat agenti patogeni virali cat si microbieni (ex: herpesvirusurile si Chlamydia). La unii pacienti, reactiile imune sau autoimune pot contribui la aterogeneza. in forma accelerata de arteriopatie coronariana care afecteaza primitorii de transt cardiac (modulul 234), factorii imuni pot fi importanti in patogeneza. Rolul raspunsului imun si cel al bolilor infectioase in ateroscleroza comuna ramane speculativ.
Defectele genetice cunoscute in meolismul lipoproteinelor justifica numai o parte din riscul familial de boala arteriala coronariana, astfel ca foarte probabil intervin si alti factori genetici. Mecanismele susceptibilitatii pentru boala, implicand peretele arterial, ar putea fi responsabile pentru unele predispozitii genetice la ateroscleroza neexplicate prin tulburarile lipo-proteice. Aplicarea tehnicilor de genetica moleculara ar putea sa ajute la identificarea unor noi polimorfisme legate de riscul coronarian si pot entual arunca o lumina asupra unor noi mecanisme fiziopatologice.
